Resumen de Descifrando el papel de TAZ en la diferenciación y la tumorigénesis tiroideas
TAZ es uno de los mediadores transcripcionales de la vía de señalización Hippo, importante por su papel en la regulación de la homeostasis. Al ser un cofactor, TAZ no se une directamente al ADN, sino que modifica la actividad transcripcional mediante la interacción con otros factores de transcripción. Uno de ellos es PAX8, principal modulador de la diferenciación y polarización de los folículos tiroideos. En este trabajo demostramos que TAZ actúa como un correpresor de PAX8 en la regulación del simportador de sodio yodo (NIS). TAZ ejerce este papel disminuyendo los niveles de PAX8 en el núcleo y su unión al promotor de NIS. La correcta expresión de NIS es esencial para el funcionamiento de la glándula tiroidea, y para la terapia con radioyodo de los carcinomas tiroideos y sus metástasis. Los resultados obtenidos indican que TAZ es un potente represor de la expresión y la función de NIS. El silenciamiento de TAZ es capaz de restaurar la inhibición de NIS producida por TGFβ, uno de sus principales represores. TGFβ aumenta los niveles de TAZ en el núcleo, reforzando su acción inhibitoria, si bien ambos represores ejercen inhibiciones independientes. Por otro lado, TSH vía AMPc estimula la activación de las quinasas de la vía Hippo, promoviendo la translocación al citoplasma de TAZ y su posterior degradación. Describimos así un nuevo mecanismo por el que TSH, al impedir la actividad transcripcional de TAZ, aumenta indirectamente la expresión de NIS. La asociación entre niveles elevados de TSH y la reducción de TAZ en el núcleo ha sido demostrada también in vivo en ratones hipotiroideos.
La vía Hippo esta frecuentemente desregulada en cáncer y nuestro estudio confirma una mayor expresión de TAZ en el núcleo de células tumorales tiroideas. Además, por primera vez hemos descrito la localización de TAZ en el cilio primario de estas células.
La vía MAPK es responsable de los niveles elevados de TAZ, pero el silenciamiento del cofactor no provoca una disminución de la proliferación ni la migración de las células tumorales tiroideas como si ocurre en otros tipos de cáncer. Analizando los niveles de expresión de TAZ en los datos del proyecto “The Cancer Genome Atlas” observamos una disminución del cofactor en carcinomas papilares de tiroides; aunque niveles elevados del mismo están asociados con una reducción de la supervivencia. Nuestro estudio preliminar apunta a YAP/TAZ como mediadores de la resistencia a inhibidores del eje MAPK en células tumorales tiroideas. Un tratamiento combinatorio que evite la actividad transcripcional de YAP/TAZ podría ser una estrategia prometedora para mejorar el tratamiento de los carcinomas avanzados de tiroides.
En conjunto, nuestros datos aportan evidencia del importante papel de TAZ en la diferenciación tiroidea, como un integrador de las vías Hippo, TSH y TGFβ. Teniendo en cuenta el estado de desdiferenciación de los carcinomas anaplásicos de tiroides, sería interesante abordar el silenciamiento de TAZ como una estrategia doble para re-inducir la expresión de NIS y evitar el desarrollo de resistencia a los inhibidores usados en clínica.
