Resumen de Novel insights into toxic and chronic liver disease: from molecular pharmacology to clinical practice
Summary in English (Para ver el resumen en idioma español, por favor, véase a continuación del resumen en inglés.) The investigations performed in the present international Joint Doctoral Thesis (Cotutelle) have been carried out and supervised at the following institutions: “Maastricht University, Faculty of Health, Medicine and Life Sciences, Department of Pharmacology and Toxicology, NUTRIM School of Nutrition and Translational Research in Metabolism ”- Maastricht (The Netherlands) and “University of Malaga, Faculty of Medicine, Department of Pharmacology and Pediatrics, Biomedicine, Translational Research and New Health Technologies ”- Malaga (Spain), in collaboration with “Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule (RWTH) Aachen, Medical Faculty and University Hospital of RWTH Aachen, Department of Internal Medicine III: Gastroenterology, Metabolic Disorders and Internal Intensive Medicine ”- Aachen (Germany).
As a primary objective, this dissertation aimed at contributing to the field of translational hepatology with a particular focus on liver diseases of toxic and chronic nature. In order to achieve this, a wide spectrum of biomedical research methodologies were applied, including the development of experimental models of toxic and chronic liver disease both in vitro and in vivo, the application of molecular laboratory techniques, the analysis of human liver samples from human biobanks, the design of clinical-epidemiological studies as well as the analysis of the earlier published scientific literature. The present work is introduced by a general introduction that is subsequently followed by three additional sections (listed as sections I, II and III) that correspond to the performed scientific work and main conclusions.
The research shown in the first part of this manuscript were intended to widen our knowledge on drug-induced liver injury, abbreviated as “DILI” (Section I; Chapters 2-8). Here, the following thematic aspects were investigated: Evaluation of the role of the c-Jun N-terminal kinase (abbreviated as "JNK") at the hepatocytic level in various experimental models of liver toxicity (Chapters 4-5); investigation of the role of non-steroidal anti-inflammatory drug “ibuprofen” in the field of drug-induced hepatotoxicity and its phenotypic characterization (Chapters 2-4); contribute to the phenotypic characterization of other types of DILI induced by drugs such as methylprednisolone or venlafaxine (Chapters 6, 8) and establish the definition of chronicity following acute idiosyncratic DILI (Chapter 7).
In the second part, our research focused on chronic liver disease, also known as “CLD” (Section II; Chapters 9-11). The core features of our research in this section were to analyze the relevance of the reversal of liver fibrosis as a therapeutic strategy against CLD (Chapter 9) and to additionally develop new therapeutic strategies against CLD and hepatocellular carcinoma (abbreviated as "HCC") at the experimental level by modifying the expression of the c-Jun N-terminal kinase 2 at the hepatocellular level (Chapter 10) and modulating the immune response by interfering in the FasL / FasR axis in HCC (Chapter 11), using an experimental in vivo model of CLD.
Last but not least, a conclusion section was added to the present manuscript (Section III, Chapters 12-14). This section includes a global general discussion based on the most relevant scientific achievements obtained in the previously shown chapters (Chapter 12), a summary of the present doctoral thesis in English and translated into Dutch, Spanish and German (Chapter 13) as well as a final assessment, acknowledgments, brief CV of the author and list of scientific publications which derived from these scientific investigations (Chapter 14).
Resumen en idioma Español Las investigaciones que se exponen en la presente Tesis Doctoral en Cotutela Internacional han sido llevadas a cabo y supervisadas en las entidades “Maastricht University, Faculty of Health, Medicine and Life Sciences, Department of Pharmacology and Toxicology, NUTRIM School of Nutrition and Translational Research in Metabolism ” - Maastricht (Países Bajos) y “Universidad de Málaga, Facultad de Medicina, Departamento de Farmacología y Pediatría, Biomedicina, Investigación Traslacional y Nuevas Tecnologías en Salud” - Málaga (España), en colaboración con “Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule (RWTH) Aachen, Medical Faculty and University Hospital of RWTH Aachen, Department of Internal Medicine III: Gastroenterology, Metabolic Disorders and Internal Intensive Medicine” - Aachen (Alemania).
Como objetivo primordial de la presente tesis doctoral se marcó la realización de una contribución traslacional en el campo de la hepatología con un enfoque específico a las enfermedades hepáticas de naturaleza tóxica y crónica. Con dicha finalidad, se aplicaron diversas metodologías de investigación biomédica que abarcaron el desarrollo de modelos experimentales de hepatopatía tóxica y crónica tanto in vitro como in vivo, el empleo de técnicas de laboratorio a nivel molecular, el análisis de muestras humanas de hígado provenientes de biobancos humanos, el diseño de estudios clínico-epidemiológicos así como el análisis de la literatura científica previamente publicada. El presente compendio parte desde una introducción general a la temática expuesta y se continua con tres secciones enumeradas como Secciones I, II y III, en las que se exponen los trabajos científicos desarrollados y las conclusiones principales.
Las investigaciones incluidas en la primera parte del presente manuscrito tuvieron como objeto ampliar el conocimiento en cuanto a las lesiones hepáticas inducidas por fármacos, conocidas en la terminología anglosajona como “Drug-induced Liver Injury” y abreviadas como “DILI” (Sección I; Capítulos 2-8). La complejidad y amplitud temática subyacente a DILI conllevó una dificultad manifiesta para cubrir todos los aspectos relevantes en un único trabajo. Por ello fueron definidos ab initio varios objetivos cardinales a analizar en el presente estudio: Evaluación del papel de la cinasa c-Jun N-terminal (inglés: "c-Jun N-terminal kinase", abreviada como "JNK") a nivel hepatocítico en diversos modelos experimentales de toxicidad hepática (Capítulos 4-5); investigación del rol del fármaco antiinflamatorio no esteroideo “ibuprofeno” en el ámbito de la hepatotoxicidad inducida por medicamentos y su caracterización en el mismo (Capítulos 2-4); contribuir a la caracterización fenotípica de otros tipos de DILI inducidos por medicamentos como la metilprednisolona o la venlafaxina (Capítulos 6, 8) y establecer la definición de cronicidad en DILI idiosincrático (Capítulo 7).
En la segunda parte, centramos nuestras investigaciones en la hepatopatía crónica, también conocida en la terminología anglosajona como “Chronic Liver Disease” y abreviada como “CLD” (Sección II; Capítulos 9-11). Aspectos fundamentales de nuestras investigaciones en el presente apartado fueron analizar la relevancia de la reversión de la fibrosis hepática como estrategia terapéutica contra el CLD (Capítulo 9) y por otro lado se llevó a cabo el desarrollo de nuevos enfoques en la terapia contra el CLD y el carcinoma hepatocelular (inglés: “Hepatocellular Carcinoma”, abreviado como “HCC”) a nivel experimental por modificación de la expresión de las cinasas c-Jun N-terminal 2 a nivel hepatocelular (Capítulo 10) y modulación del eje FasL/FasR en la respuesta inmunológica al HCC (Capítulo 11) mediante un modelo experimental in vivo de CLD.
Finalmente, se incorporó una tercera parte al presente manuscrito de conclusiones finales (Sección III, Capítulos 12-14). En dicha sección se presentó una discusión general global en base a los resultados científicos obtenidos en la totalidad de los capítulos previos expuestos (Capítulo 12), un resumen de la presente tesis doctoral que se presentó en lengua inglesa, holandesa, española y alemana (Capítulo 13) así como una valoración final, agradecimientos, breve CV del autor y listado de publicaciones científicas que derivaron fruto de las presentes investigaciones científicas (Capítulo 14).
