Resumen de Efectos del compuesto 4qmn en ratones zq175neo como modelo murino de la enfermedad neurodegenerativa de huntington
La enfermedad de Huntington (EH) es un grave trastorno neurodegenerativo autosómico dominante caracterizado por una combinación de síntomas motores, cognitivos y psiquiátricos. Su causa es la expansión de una secuencia de repeticiones CAG en el gen HTT, que codifica una versión mutada de la proteína Huntingtina (Yapijakis, 2017). Esta secuencia expandida origina cambios conformacionales que propician la formación de agregados tanto citosólicos como nucleares y, con ello, alteraciones intracelulares, toxicidad y pérdida neuronal (Nance, 2017).
La progresión inevitable de la patología resulta en la muerte de las personas con EH entre 5 y 20 años después de la manifestación de sus síntomas (Kay et al., 2017). Actualmente no hay cura para la EH y los tratamientos disponibles sólo pueden aliviar algunos síntomas. Esta situación requiere el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos para mejorar significativamente la calidad de vida de las personas afectadas. Bionos Biotech SL. es el único licenciatario de una patente para el desarrollo y explotación exclusiva del compuesto poliamínico 4QMn que podría proteger las neuronas en el contexto de la EH de una manera bidireccional, mediante la eliminación de los radicales de superóxido como catalizador SOD y mediante la eliminación de depósitos de proteínas activando la autofagia.
En la presente tesis se han realizado los primeros estudios preclínicos del compuesto 4QMn en ratones. En primer lugar, se llevaron a cabo ensayos de toxicidad aguda y crónica en ratones wild type para determinar la vía de administración y la dosis máxima no toxica del compuesto 4QMn. Además, se evaluó su presencia por cromatografía líquida de alto rendimiento y espectroscopia de masas en diferentes tejidos murinos. El 4QMn mostró un perfil bajo de toxicidad, siendo capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Finalmente, se emplearon ratones transgénicos heterocigotos zQ175neo (cepa #029928 de Jackson Laboratory) para probar los efectos funcionales del compuesto en un modelo murino de la EH que reproduce fielmente la enfermedad humana. Los resultados mostraron que el tratamiento con 4QMn retrasó la pérdida de fuerza y equilibrio característica del modelo en machos y hembras respectivamente. Además, rescató la expresión de Darpp32 a niveles wild type y redujo el número de núcleos con gránulos en el cuerpo estriado de los ratones macho tratados.
