Role of atg4 proteases in the tight relationship between autophagy and longevity (papel de las proteasas atg4 en la estrecha relación entre autofagia y longevidad)

• Autores: Gemma Martínez García
• Directores de la Tesis: Guillermo Mariño Garcia (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Oviedo ( España ) en 2021
• Idioma: español
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología animal (zoología)
      • Histología animal
    • Biología celular
      • Cultivo celular
    • Biología molecular
• Texto completo no disponible (Saber más ...)
• Resumen

  • Esta tesis aborda la relación entre el mecanismo de autofagia y la longevidad, desde dos puntos de vista opuestos y complementarios. En primer lugar, se demuestra que la autofagia es necesaria para la extensión de la longevidad en modelos animales, y, en segundo, que sin autofagia la esperanza de vida media se acorta drásticamente. La autofagia es la principal ruta catabólica encargada del transporte de diferentes cargos citoplasmáticos a los lisosomas para su degradación, contribuyendo así al mantenimiento de la homeostasis celular. Las deficiencias o alteraciones en esta función están asociadas con numerosas patologías, entre ellas el cáncer o las enfermedades neurodegenerativas, al igual que con la reducción de la esperanza de vida en varios organismos. La restricción calórica es una de las más reconocidas intervenciones para mejorar numerosos parámetros fisiológicos y extender la longevidad, y su capacidad para inducir autofagia ha sido largamente probada. En esta tesis demostramos que, para la extensión de la longevidad y las mejoras en el estado de salud general derivados de la restricción calórica, se requiere un mecanismo de autofagia en pleno funcionamiento. Por otro lado, la reducción de la capacidad de activación autofágica conlleva una paralela reducción de la vida media. En esta tesis, la reducción se deriva de la ausencia de actividad de las proteasas ATG4, claves en la expansión y cierre de los autofagosomas, el reclutamiento de cargos específicos y la fusión con los lisosomas. En este trabajo, presentamos y describimos un nuevo modelo murino de autofagia, el ratón Atg4b-/-, c-/-, d-/- triple knockout, que tiene solo una proteasa ATG4 funcional, la ATG4A, lo que causa fallos sistémicos a nivel celular y tisular y conllevan finalmente a una muerte prematura. Los resultados de esta tesis, por tanto, contribuyen a reafirmar el papel esencial de la autofagia en el mantenimiento de la salud y en la determinación de la longevidad.