Resumen de Biomarcadores de lesion vascular crónica en la enfermedad renal
La enfermedad renal crónica (ERC) se asocia a un estado proinflamatorio crónico, con una alta prevalencia de lesiones vasculares y complicaciones cardiovasculares de origen arteriosclerótico. En la formación de la placa aterosclerótica y en la patogenia de la lesiones renales interviene una cascada inflamatoria en donde el sistema monocito-macrófago tiene un papel principal. El propósito de esta tesis doctoral es investigar si las lesiones renales y las lesiones vasculares crónicas de la aterosclerosis presentan un mecanismo fisiopatológico en común que nos sirva de biomarcador, para un diagnóstico precoz, y/o como una posible diana terapéutica. Objetivos: 1. Estudiar si existe una asociación entre la aterosclerosis y la microcirculación renal,2) Estudiar el impacto de la inflamación en la microcirculación renal, y 3) Estudiar el estado inflamatorio de los pacientes con enfermedad renal y enfermedad cardiovascular.
Métodos: Para los 2 primeros objetivos se utilizó un modelo animal de ratones knock-out del gen ApoE tratados durante 16 semanas con un bloqueo de la vía de coestimulación inmunologica CD40/CD40L utilizando un siRNA específico. Se valoró la microcirculación renal por medio de la medición de la densidad de los capilares peritubulares, la infiltración de macrófagos y la activación del NF-KB en cortes histológicos renales ApoE-/- tratados con siCD40. Para el desarrollo del tercer objetivo se realizó un estudio prospectivo de casos y controles en pacientes con enfermedad coronaria (EC), y enfermedad renal crónica (ERC), a quienes se les realizó revascularización coronaria o reemplazo valvular. Se evaluó las subpoblaciones de monocitos circulantes y la expresión de citocinas y quimiocinas inflamatorias, y la expresión de hsa-miR-30a-5p.Además se cuantificó la inflamación en el tejido adiposo perivascular (PVAT) y el punch de aorta.
Resultados: En el modelo animal: La arteriosclerosis se asoció con una reducción de la microcirculación renal. La densidad de la microcirculación aumentó cuando se disminuyó la inflamación con el bloqueo de la vía CD40/CD40L.La infiltración por macrófagos y la activación de la vía NF-κB, se asocio una disminución de la densidad de los capilares peritubulares.Además la infiltración de macrófagosvalorada por las células F4/80 positivas/por corte,, fue mayor en los dos grupos tratados con los dos siRNAs (siSC y siCD40) valorada por las células F4/80 positivas/por corte, en comparación con el control del vehículo. Se evidenció una mayor activación de NF-κB en el grupo SiSC, y en el grupo de siCD40 en comparación con el grupo control tratado solo con vehículo. En el estudio prospectivo de casos y controles se incluyeron 151 pacientes, 110 con EAC, (51 de ellos con ERC)y 41 controles no EAC (15 de ellos con ERC). La ERC aumentó el riesgo de lesión renal aguda asociada a cirugía (CSA-AKI), así como la mortalidad a los 30 días después cirugía cardíaca. El incremento de los monocitos CD14 ++ CD16 + se asociaron con inflamación en la aorta, con una expresión aumentada de IL-1 , y con ERC en pacientes con EC. La expresión de Hsa-miR-30a-5p se correlacionó con la hipertensión. Conclusiones: 1. La lesión vascular crónica se asocia con una reducción de la microcirculación renal, generando un vínculo entre la ERC y la lesión ateromatosa.2. La reducción de la inflamación mediante un tratamiento inmunomodulador con un siRNA, antiCD40(siCD40), reduce la progresión de la arteriosclerosis a nivel sistémico, y se asocia a un aumento de la densidad de la microcirculación renal, pudiendo establecer un vinculo entre inflamación, lesión vascular crónica y ERC.3. Los pacientes con enfermedad renal crónica y arterioesclerosis coronaria, presentan un perfil proinflamatorio que se acompaña de un aumento del riesgo de fracaso renal agudo y de mortalidad, cuando son sometidos a cirugía de revascularización coronaria. Todos estos datos apoyan la hipótesis que la inflamación y la afectación de la microcirculación puede ser un mecanismo patogénico común entre la enfermedad cardiovascular y la ERC
