Alteraciones mitocondriales y de los mecanismos autofágicos en modelos experimentales de la enfermedad de Alzheimer

• Autores: Macarena de la Cueva de Vicente
• Directores de la Tesis: Eva M. Carro Díaz (dir. tes.), Fernando Bartolomé Robledo (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2021
• Idioma: español
• Número de páginas: 238
• Tribunal Calificador de la Tesis: Ángeles Martín Requero (presid.), Francisco Wandosell (secret.), Antoni Camins Espuny (voc.), María Morán Bermejo (voc.), Raquel Durán Ogalla (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Neurociencia por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa que constituye la causa más común de demencia entre las personas de edad avanzada cuyas principales alteraciones neuropatológicas son la acumulación de β-amiloide (Aβ) y la hiperfosforilación de la proteína tau. Numerosos estudios han propuesto que el péptido Aβ podría ser responsable de alteraciones en la función mitocondrial en la EA. En esta tesis se ha estudiado el efecto de Aβ sobre diversos aspectos de la dinámica mitocondrial a lo largo de la evolución de esta patología. Para ello se utilizaron modelos de EA in vivo (ratones APP/PS1) e in vitro. Nuestros resultados indicaron que la sobrecarga de Aβ provocaba alteraciones en la dinámica mitocondrial, incluyendo una disminución de la biogénesis y un desbalance de las proteínas de fusión y fisión mitocondrial que culmina en un incremento de la mitofagia. Estas alteraciones son precedidas por una interacción directa del péptido Aβ en el metabolismo y en la función mitocondrial.

    Nuestros resultados muestran que, además de mitofagia, la sobrecarga de Aβ produce un aumento de la autofagia, tal como mostró el incremento en los niveles de sus principales marcadores en los diferentes modelos experimentales. El mecanismo de autofagia en la EA juega un importante papel tanto en la eliminación del péptido amiloide como en la eliminación de orgánulos dañados, incluyendo las mitocondrias, cuya acumulación puede resultar tóxica para las células. Una reducción excesiva en la cantidad de mitocondrias por el efecto tóxico del péptido Aβ puede tener consecuencias fatales para las neuronas, resultando en una reducción en la producción de energía confiada plenamente a las mitocondrias.

    Finalmente, se analizó el efecto de un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) 7, el compuesto S14, sobre las alteraciones previamente atribuidas a la sobrecarga de Aβ, relacionadas con la dinámica mitocondrial y con los procesos de autofagia. Nuestros datos indicaron que el compuesto S14 revertía los efectos del péptido Aβ sobre la dinámica mitocondrial y autofagia tanto en los modelos animales como celulares. Este trabajo sugiere que el tratamiento con S14 podría ser beneficioso como herramienta terapéutica para la EA