Resumen de Síntesis total del Core de rac-Tetrodotoxina
Sergio Maroto Quintana
La Tetrodotoxina (TTX) es un alcaloide guanidínio de elevada complejidad estructural cuya fuente natural más común son ciertas especies de pez globo (orden Tetraodontidae). Es una potente neurotoxina que bloquea selectivamente los canales de sodio dependientes del voltaje, inhibiendo el transporte de iones sodio a través de la membrana de neuronas y otras células excitables.
En esta Tesis Doctoral se desarrolla una estrategia sintética, intrínsicamente enantiodivergente, que permitirá obtener ambos enantiómeros de la TTX y su racémico empleando la simetría como herramienta estratégica. Se ha conseguido la síntesis total de dos equivalentes sintéticos del core de rac-TTX, estructuras E, con un rendimiento global del 9,5%, en 13 etapas, a partir de sustratos de partida comerciales. Estas estructuras incorporan el esqueleto ciclohexánico hexasustituido de TTX (con diez de los once carbonos del producto natural) que contiene, con la estereoquímica relativa apropiada, el puente carbonado del ortoéster (C9 y C10) y el nitrógeno N1 que soporta el grupo guanidinio enmascarados como una -lactama, los carbonos convenientemente sustituidos C4 y C11, y las posiciones oxigenadas C5, C6, C7 y C8. Presentan seis centros estereogénicos, dos de ellos cuaternarios en disposición 1,4 (C6 y C8a), y la funcionalidad adecuada para introducir el hidroxilo de C9 y los grupos ortoéster, hemiaminal y guanidina característicos de TTX.
Las etapas clave a destacar del esquema sintético desarrollado para la preparación de la cianhidrina E (core de rac-TTX) son las siguientes: 1. Reacción de ciclación intramolecular con desaromatización oxidativa de las N alcoxiamida derivadas del cloruro de p-metoxifenilacetilo (comercial) para dar lugar al ciclohexadieno-espiro-?-lactamas A meso (aquiral) y enantioméricamente pura (quiral).
2. Dihidroxilación diastereoselectiva de las dienonas A meso o quiral por su cara (anti al N1) generando los dioles B racémic
