Nutrient supply impacts osteocytic specification byregulating a nuclear transcription program
- Autores: Cristina Sanchez de Diego
- Directores de la Tesis: Francesc Ventura Pujol (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2021
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Gabriel Pons Irazazábal (presid.), Edgardo Rodríguez Carballo (secret.), Paula Mera Nanin (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
El hueso es un órgano con múltiples funciones. No sólo actúa como elemento de soporte, protección y locomoción, sino que también resulta indispensable en el mantenimiento del equilibrio mineral y ácido/base, conforma un nicho adecuado para el desarrollo de la hematopoyesis, y mantiene la homeostasis energética del organismo. En estos procesos, los osteocitos tienen un papel especialmente relevante, ya que actúan transduciendo estímulos mecánicos en señales bioquímicas. Los osteocitos constituyen el principal componente celular óseo. Derivan de osteoblastos, los cuales a su vez proceden de células madre mensenquimales (MSC). Los osteoblastos pueden seguir tres destinos alternativos: entrar en apoptosis, originar células de revestimiento óseo o progresar en la diferenciación hacia osteocitos. Actualmente, los estímulos y vías de señalización que regulan cada uno de estos procesos son desconocidos. Por ello, y teniendo en cuenta la importancia de los osteocitos en la homeostasis del organismo, consideramos necesario profundizar en su investigación. Durante el proceso de diferenciación ósea, los osteoblastos quedan embebidos en una matriz mineralizada que limita su disponibilidad de nutrientes, estando expuestos a un ambiente hipoglucémico al cual deben adaptarse. En este contexto Wei et al. demostraron que la glucosa juega un papel importante en la regulación de la diferenciación osteoblástica. Por otro lado, se ha observado que, en ambientes hiperglucémicos, típicos de pacientes diabéticos, se produce una reducción del número y función osteoblástica, así como una disminución de la densidad mineral ósea y alteración de la microarquitectura ósea. Teniendo en cuenta todo lo expuesto, estudiamos la capacidad de diferenciación de las IDG-SW3 en condiciones de hipoglucemia (1mM glucosa), normoglucemia (5mM glucosa) o hiperglucemia (25mM glucosa). Las condiciones de hipoglucemia promueven la diferenciación osteocitica, mientras que altas concentraciones de glucosa dificultan este proceso. A nivel metabólico, las condiciones de baja glucosa aumentan la cantidad de mitocondrias y su agrupación en forma de redes. Por otro lado, los ambientes hipoglucémicos, promueven los eventos de fisión mitocondrial. En este contexto PGC1α podría desempeñar un papel crucial como nexo entre el estrés metabólico y la reprogramación génica de los osteoblastos. PGC1α es un coactivador transcripcional que responde a diferentes tipos de estrés. Aunque sus dianas son múltiples, afectan principalmente a la expresión de genes implicados en el metabolismo, así como la biogénesis y función mitocondrial. PGC1 se activa a través de fosforilación y acetilación mediadas por AMPK y SIRT1. La activación de PGC1α, podría iniciar una reprogramación metabólica y génica que culminaría en una inducción de la diferenciación osteocítica.
Durante la diferenciación osteocítica se produce un aumento de la expresión de Ppargc1a así como una activación de la via pAMK. Por otro lado, la activación de AMPK mediante AICAR, así como la activación de SIRT mediante SRT1720 estimula la mayor expresión de genes osteocíticos. Una vez activa, PGC1α se une a los promotores de genes osteocíticos como Dmp1, Fgf23 o Sost para regular su expresión. Finalmente, para confirmar la relevancia de PGC1 en la osteogénesis y homeostasis ósea, generamos un ratón con una deleción condicional de Ppargc1α y Ppargc1β en osteoblastos y osteocitos. El estudio de los parámetros óseos mediante micro CT demostró que la deleción Ppargc1α y Ppargc1β disminuye el volumen de hueso cortical y reduce el número y grosor de trabéculas.
