Challenging electrophiles in copper catalyzed carboration of alkynes
- Autores: Shin Kim
- Directores de la Tesis: Pablo Mauleón Pérez (codir. tes.), Ramón Gómez Arrayás (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2021
- Idioma: español
- Títulos paralelos:
- Nuevos electrófilos en la carboboración de alquinos catalizada por cobre
- Tribunal Calificador de la Tesis: Elena Fernández Gutiérrez (presid.), Mariola Tortosa Manzanares (secret.), Alicia Casitas Montero (voc.), Alexander T. Radosevich (voc.), Ruben Martin Romo (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química Orgánica por la Universidad Autónoma de Madrid
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
El acelerado crecimiento en numerosos sectores tecnológicos en los últimos años ha generado una creciente demanda de métodos sintéticos más eficientes en la creación de nuevas sustancias, a su vez cada vez más complejas a nivel funcional y estructural. En este sentido, tras varias décadas de extensa investigación, la catálisis organometálica continúa siendo un área de gran interés para el desarrollo de herramientas de síntesis versátiles y de alto rendimiento. En particular, aquellas reacciones que ofrecen la posibilidad de construir varios enlaces químicos simultáneamente resultan especialmente atractivas para generar patrones estructurales complejos de manera rápida y selectiva. En el marco de las reacciones de borilación catalizada por cobre, la carboboración de triples enlaces se ha establecido recientemente como una prometedora estrategia multicomponente para valorizar alquinos ampliamente disponibles, transformándolos en vinilboronatos tri- y tetrasustituidos de forma estereo- y regioselectiva. Estos productos, a su vez, son intermedios sintéticos estables y muy demandados que pueden dar lugar a nuevos enlaces C-C o C-heteroátomo fácilmente mediante un amplio abanico de métodos bien conocidos.
La baja reactividad del intermedio catalítico cuprado a través del cual transcurren estas reacciones ha ejercido como principal factor en limitar el alcance de esta reacción a electrófilos muy reactivos. Esto ha supuesto, sobre todo, una importante restricción en cuanto a la incorporación de nuevos restos alquílicos que no fueran haluros primarios o alílicos. En esta Tesis Doctoral se exploran nuevas variantes de la reacción de carboboración de alquinos catalizada por cobre, atendiendo concretamente a la posibilidad de incorporar nuevos electrófilos carbonados que no se han logrado emplear hasta el momento.
Una familia de electrófilos de uso muy común en síntesis son los aceptores de Michael. Debido a la elevada tendencia de los reactivos organometálicos a reaccionar directamente con dicho electrófilo, su uso en carboboración supone un reto de especial complejidad. De hecho, sólo se han podido utilizar en un caso, recurriendo en concreto a ciclohexadienonas como electrófilo.[4] Mediante una cuidadosa selección de ligando, en el contexto de esta Tesis se ha conseguido extender el método a ésteres, amida y nitrilo α,β-insaturados con un alto grado de selectividad en múltiples aspectos – quimio-, regio-, y estereoselectividad. Además, pese a la generalmente baja reactividad del sistema, se han generado estereocentros cuaternarios endocíclicos de gran complejidad con altos rendimientos.
Por otro lado, el creciente interés en establecer reacciones en condiciones más suaves llevó a examinar, en el marco de esta Tesis, electrófilos alternativos capaces de regenerar la especie básica necesaria en cantidades típicamente estequiométricas en carboboración. Tras descubrir que σ-electrófilos, como el epóxido, seguían requeriendo exceso de base para reaccionar, se llevaron a cabo estudios mecanísticos por comparación directa con otros sustratos, cuyos resultados apuntaron a la existencia de una ruta de acoplamiento alternativa. Este mecanismo implica la formación de un complejo de boron-“ato” en el intermedio catalítico por acción de una base externa, que se traduce en un aumento de nucleofilia que permite la reacción con el electrófilo en similitud a un desplazamiento directo con un carbanión.
Por otro lado, al utilizar una cetona como electrófilo la carboboración se produjo con conversión total sin necesidad de exceso de base. Sin embargo, la proximidad de un grupo hidroxilo al boro en el producto final dio lugar a ruptura espontánea del enlace C-B durante la reacción. Con el fin de conservar el grupo boronato intacto se exploraron varias estrategias, encontrándose que la adición de un trialquilborano catalítico permite evitar la desborilación.
Finalmente, se abordó la carboboración con electrófilos secundarios no activados, reacción que hasta el momento no se había logrado pese a los intentos de varios grupos de investigación. La clave del éxito se halló en la activación de un mecanismo de transferencia de electrón tras la inserción del alquino, lo que da lugar a la formación de radicales alquílicos altamente reactivos. Esto se logró mediante la combinación de varios tipos de ligando sobre un solo catalizador de cobre, lo cual permite alternar la reactividad de la especie catalítica en las distintas etapas de la reacción a través de un proceso de intercambio reversible. La reacción resultó ser compatible con una amplia variedad de alquinos y electrófilos secundarios y primarios, pudiéndose incorporar fragmentos funcionales como productos naturales y fármacos.
