Resumen de Papel del transportador de aminoácidos LAT1 en eritropoyesis y su regulación por el factor de respuesta a hipoxia HIF2α
La respuesta celular a la hipoxia está fundamentalmente controlada por los factores de respuesta a hipoxia HIF1α y HIF2α. En particular la isoforma HIF2α - pero no HIF1α - se ha implicado en promover proliferación celular en respuesta a hipoxia en ciertos escenarios biológicos. Uno de los genes implicados en esta respuesta proliferativa es el transportador de aminoácidos LAT1 (SLC7A5). Este transportador es un heterodímero compuesto por LAT1 - cuya expresión es inducida transcripcionalmente por la isoforma HIF2α - unido a la subunidad CD98. En primer lugar - con el fin de estudiar en que región de HIF2α podría localizarse esta especificidad para inducir SLC7A5 - generamos proteínas quiméricas de los factores de transcripción HIF en las que los dominios de unión a ADN/heterodimerización de HIF1α se fusionaron al dominio de transactivación de HIF2α y viceversa. Observamos que el dominio de transactivación de HIF2α es más relevante para la inducción de genes dependientes de HIF2α como el transportador de aminoácidos SLC7A5. Por otro lado, la inducción de los genes dependientes de HIF1α en células WT8, como CAIX y BNIP3 es más dependiente de ambas regiones tanto la de unión a ADN/heterodimerización como la de transactivación.
Al margen de esta caracterización de naturaleza más molecular, nos planteamos la posible participación del eje HIF2α-LAT1 en eritropoyesis teniendo en cuenta que una respuesta proliferativa bien conocida a la hipoxia es la expansión de los precursores eritroides con el fin de elevar la oxigenación sanguínea en condiciones de hipoxia. En este trabajo hemos demostrado que el heterodímero LAT1/CD98 se expresa en condiciones basales en precursores eritroides en el bazo, así como en reticulocitos circulantes, pero no en eritrocitos maduros. Además, la expresión de LAT1/CD98 en precursores eritroides se induce en diferentes modelos de anemia tales como el tratamiento con fenilhidrazina o flebotomía, aunque esta inducción no depende de la isoforma HIF2α. Para conocer el papel de LAT1 (SLC7A5) en eritropoyesis generamos ratones deficientes en Slc7a5 específicamente en el linaje eritroide para ser analizados tanto en condiciones basales como en condiciones de estrés eritropoyético asociado a la anemia. Los resultados indican que los animales deficientes en Slc7a5 en el linaje eritroide no presentan deficiencias en número de células rojas circulantes, pero si una disminución del tamaño y el volumen corpuscular medio generándose una disminución del hematocrito. En esta misma línea la deficiencia de LAT1 (SLC7A5) disminuye los niveles de hemoglobina circulante, así como de la hemoglobina corpuscular media. Estas alteraciones de las células rojas circulantes presentan consecuencias funcionales ya que estos ratones muestran niveles elevados de eritropoyetina (EPO) circulante (hiper-eritropoietinemia) lo que parece ser un signo de compensación a la hipoxemia derivada del menor tamaño y contenido en hemoglobina de las células rojas circulantes tras la inactivación de Slc7a5 en el linaje eritroide.
Por lo tanto, nuestros estudios han desvelado un nuevo papel fisiopatológico de LAT1, aspecto que permanece aún bastante desconocido ya que una gran mayoría de los estudios sobre LAT1 se han circunscrito a su papel en proliferación autónoma de células tumorales y la biología del cáncer. Por último, consideramos que este estudio podría generar nuevas perspectivas clínicas para el tratamiento de la anemia y en particular aquellas que limitan el tamaño de los eritrocitos como es el caso de la anemia microcítica.
