IGF1R as a pharmacological target in allergic asthma and cancer-promoting factor in the lung tumor microenvironment
- Autores: Elvira Alfaro Arnedo
- Directores de la Tesis: José Manuel García Pichel (dir. tes.), Iciar Paula López García (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de La Rioja ( España ) en 2021
- Idioma: inglés
- Número de páginas: 134
- Títulos paralelos:
- IGF1R como diana farmacológica en asma alérgica y como factor promotor del cáncer en el microambiente tumoral pulmonar
- Tribunal Calificador de la Tesis: Isabel Varela Nieto (presid.), Carmen Torres Manrique (secret.), Rubén Pío Osés (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas y Biotecnológicas por la Universidad de La Rioja y la Universidad de Zaragoza
- Materias:
- Enlaces
- Resumen
- español
IGF1R (receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1) es una tirosina quinasa ubicua que modula múltiples funciones celulares, como la proliferación, el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia. El asma es una enfermedad pulmonar crónica caracterizada por obstrucción reversible del flujo de aire, hiperreactividad de las vías respiratorias, sobreproducción de moco e inflamación. El cáncer de pulmón es la causa principal de enfermedades malignas, dada la ineficacia de las terapias actuales a largo plazo y debido a los diagnósticos en etapa tardía. La progresión del tumor está influenciada por las interacciones de las células cancerosas con el microambiente tumoral (MAT). Aunque se sabe que IGF1R está involucrado en el asma y que afecta al MAT, la inhibición farmacológica de IGF1R en asma y su papel en el MAT pulmonar no se ha investigado previamente. Para ello, los ratones C57BL/6J fueron inoculados intranasalmente con extracto de ácaros del polvo doméstico o PBS durante cuatro semanas y tratados terapéuticamente con el inhibidor de la tirosina quinasa IGF1R NVP-ADW742 (NVP) una vez que se estableció el fenotipo alérgico. También se estudió la correlación de IGF1R con marcadores clínicos establecidos para el asma alérgica. Por otro lado, se evaluaron las alteraciones genómicas y la expresión de IGF1R en muestras de tejido de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), así como los niveles séricos de IGF1R. Además, usando ratones deficientes de IGF1R se realizaron modelos de trasplante heterotópico de tumores y metástasis pulmonares utilizando células de melanoma y carcinoma de pulmón de Lewis. Los pulmones de los ratones inoculados con ácaros del polvo doméstico exhibieron un aumento significativo en los niveles de fosfo-IGF1R, aumento de hiperreactividad pulmonar, remodelación de las vías respiratorias, eosinofilia e inflamación alérgica, así como expresión alterada de la surfactante pulmonar, estando todos estos parámetros contrarrestados por el tratamiento con NVP. Los pulmones de los ratones inoculados con ácaros del polvo doméstico también mostraron un aumento de la expresión de fosfo-ERK1/2 (mediador de señalización de IGF1R) que se redujo tras el tratamiento con NVP. Además, los niveles séricos de IGF1R en pacientes con asma alérgica aumentaron significativamente en comparación con los sujetos sanos y se encontraron correlacionados con los niveles de IgE y eosinófilos circulantes. Por otro lado, se observó una mayor amplificación y expresión de ARNm, así como una mayor expresión de proteínas (IGF1R /p-IGF1R) y niveles de IGF1R en muestras tumorales y sueros de pacientes con CPNM, respectivamente. Además, la deficiencia de IGF1R en ratones redujo el crecimiento, la proliferación, la inflamación y la vascularización del tumor, y aumentó la apoptosis después del trasplante heterotópico. Tras la inducción de metástasis pulmonar, los ratones deficientes en IGF1R mostraron menor presencia de leucocitos en la médula ósea y lavado bronquioalveolar, y niveles séricos atenuados de IL6 y TNFα. Los pulmones deficientes de IGF1R también mostraron una carga tumoral reducida y una disminución de la expresión de los marcadores de progresión tumoral, fosfo-IGF1R y fosfo-ERK1/2. Además, los pulmones deficientes de IGF1R mostraron un aumento de la apoptosis y una disminución de la proliferación, la senescencia, la vascularización, la transición epitelio-mesénquima y la fibrosis, además de una inflamación e inmunosupresión atenuada tras la inducción de metástasis pulmonar. Estos hallazgos demuestran que IGF1R podría considerarse una diana farmacológica potencial en el asma inducida con ácaros del polvo doméstico en ratones y que IGF1R promueve la iniciación y progresión de la metastásis pulmonar en el MAT. Además, se sugiere que IGF1R es un biomarcador candidato en el asma alérgica y en la predicción temprana de la respuesta famacológica y evolución clínica en pacientes con NSCLC.
- English
Background: IGF1R (Insulin-like Growth Factor 1 Receptor) is a ubiquitous tyrosine kinase that modulates multiple cellular functions including proliferation, growth, differentiation and survival. Asthma is a chronic lung disease characterized by reversible airflow obstruction, airway hyperresponsiveness (AHR), mucus overproduction and inflammation. Lung cancer is a leading cause of malignant diseases, given the long-term ineffectiveness of current therapies and late-stage diagnoses, and tumor progression is influenced by cancer cell interactions with the tumor microenvironment (TME). Although IGF1R was found to be involved in asthma and reported to affect the TME, pharmacological inhibition of IGF1R in asthma and its role in the lung TME have not previously been investigated.
Methods: C57BL/6J mice were challenged by house dust mite (HDM) extract or PBS for four weeks and therapeutically treated with the IGF1R tyrosine kinase inhibitor (TKI) NVP-ADW742 (NVP) once allergic phenotype was established. The correlation of IGF1R with established clinical biomarkers of allergic asthma was also studied. On the other hand, we assessed IGF1R genomic alterations and expression in non-small-cell lung cancer (NSCLC) patient tissue samples as well as IGF1R serum levels. Moreover, we performed tumor heterotopic transplantation and pulmonary metastases in IGF1R-deficient mice using melanoma and Lewis lung carcinoma (LLC) cells.
Results: Lungs of HDM-challenged mice exhibited a significant increase in phospho-IGF1R levels, incremented AHR, airway remodeling, eosinophilia and allergic inflammation, as well as altered pulmonary surfactant expression, being all of these parameters counteracted by NVP treatment. HDM-challenged lungs also displayed augmented expression of the IGF1R signaling mediator p-ERK1/2, which was greatly reduced upon treatment with NVP. Furthermore, serum IGF1R levels in patients with allergic asthma were significantly increased as compared to healthy subjects and correlated with IgE levels and circulating eosinophils. On the other hand, increased amplification and mRNA expression, as well as increased protein expression (IGF1R /p-IGF1R) and IGF1R levels were found in tumor samples and serum from NSCLC patients, respectively. Moreover, IGF1R deficiency in mice reduced tumor growth, proliferation, inflammation and vascularization, and increased apoptosis after tumor heterotopic transplantation. Following induction of lung metastasis, IGF1R-deficient mice exhibited a decreased presence of leukocytes in bone marrow and BALF, and attenuated IL6 and TNFα serum levels. IGF1R-deficient lungs also demonstrated a reduced tumor burden, and decreased expression of tumor progression markers, p-IGF1R and p-ERK1/2. Additionally, IGF1R-deficient lungs showed increased apoptosis and diminished proliferation, senescence, vascularization, epithelial-mesenchymal transition (EMT) and fibrosis, along with attenuated inflammation and immunosuppression upon induction of lung metastasis.
Conclusions: These findings demonstrate that IGF1R could be considered a potential pharmacological target in murine HDM-induced asthma and that IGF1R promotes metastatic tumor initiation and progression in the lung TME. In addition, IGF1R is suggested to be a candidate biomarker in allergic asthma and in early prediction of drug response and clinical evolution in NSCLC patients.
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