Resumen de Efecto de la restricción calórica sobre el metabolismo mineral y enfermedad renal
1. introducción o motivación de la tesis La ingesta calórica interviene en la regulación del metabolismo mineral a diferentes niveles, principalmente renal, cardiovascular, óseo y muscular. Se ha demostrado que el incremento calórico de la dieta influye en el desarrollo y la progresión de la enfermedad renal1,2. Así, el consumo de dietas con alto contenido en grasas favorece el deterioro de los riñones incluso en ausencia de obesidad3,4. Al contrario, la restricción calórica (RC) tiene múltiples efectos beneficiosos sobre la salud y la longevidad5 y ha demostrado ser un elemento útil para preservar la funcionalidad renal6,7. La presente Tesis Doctoral persigue investigar la influencia de la RC sobre el metabolismo mineral poniendo el foco en los aspectos de mayor interés en el contexto de la enfermedad renal crónica: el manejo del fósforo, la síntesis y secreción del factor de crecimiento de fibroblástico 23 (FGF23) y del calcitriol, y el desarrollo de la calcificación vascular (CV). Por otra parte, la influencia de la RC en el músculo es controvertida y los mecanismos están aún por elucidar8,9,10. Es por ello que en este trabajo se ha abordado el estudio de los efectos de la RC sobre el fenotipo del músculo esquelético, así como la implicación de la vitamina D sobre los cambios en la masa muscular y la composición fibrilar.
2.contenido de la investigación Para testar la hipótesis de que el FGF23 está directamente regulado por la ingesta calórica se llevaron a cabo experimentos in vivo e in vitro. En los experimentos in vivo se estudió la influencia de la ingesta calórica sobre el metabolismo del fósforo y la producción de FGF23 en dos escenarios de RC en ratas: mediante la modificación del contenido calórico de la dieta o a través de la restricción de la ingesta total de alimento. Las concentraciones plasmáticas de FGF23 se incrementaron en los animales que tuvieron una ingesta calórica elevada mientras que disminuyó en los animales sometidos a RC, independientemente al régimen de RC establecido, en comparación con el grupo control. Además, se observó una disminución del balance de fósforo en las ratas sometidas a RC. In vitro, se incubaron células osteogénicas UMR106 en un medio de cultivo con una concentración de glucosa alta o baja y se cuantificó la expresión de ARN mensajero de FGF23. Las células incubadas en un medio de cultivo con una concentración de glucosa baja redujeron significativamente la expresión FGF23. Además, la incubación de células UMR106 con inhibidores de mTOR disminuyó la expresión de FGF23 respecto a aquellas incubadas sólo con el vehículo.
En otro grupo de experimentos, se investigó el efecto de la RC sobre el desarrollo y regresión de la CV en ratas urémicas. Los animales fueron alimentados con una ingesta calórica normal o reducida durante un periodo de 50 días previos a la inducción de CV. Posteriormente, en la fase de CV, se administró calcitriol (80 ng/Kg ip) en días alternos y se incrementó la concentración de fósforo de la dieta (1,2% o 1,8%) a los animales. No se observaron diferencias significativas en el contenido de calcio aórtico entre ratas que tuvieron una ingesta calórica normal y aquellas sometidas a RC, tampoco entre ratas con diferente ingesta de fósforo. Sin embargo, la mortalidad aumentó significativamente en todos los grupos de ratas sometidas a RC. Durante el estudio de regresión se detuvo la administración de calcitriol y se normalizó el contenido de fósforo de la dieta. La detención del tratamiento de inducción de CV no arrojó diferencias significativas en el calcio aórtico entre las ratas que tuvieron una ingesta calórica normal o restringida durante el periodo de regresión.
Finalmente, se investigó el estudio de los efectos de la RC sobre el fenotipo muscular en animales alimentados con una dieta hipocalórica. Tras 7 meses, se observó un incremento del índice somático muscular tanto en el músculo tibial craneal como en el sóleo de animales sometidos a RC. Los estudios histomorfométricos mostraron un incremento en el porcentaje de fibras de tipo IIA y una disminución de fibras de tipo IIX en el tibial craneal. Además, se identificó una disminución del tamaño de las fibras de tipo I y una reducción de la actividad oxidativa en el sóleo. Las ratas alimentadas con una dieta hC presentaron un incremento significativo en los niveles plasmáticos de calcitriol, el cual mostró una fuerte correlación con el incremento del índice somático muscular. Las concentraciones de calcitriol también correlacionaron con los cambios fenotípicos observados en las ratas que tuvieron un menor consumo calórico.
3.conclusión La restricción calórica actúa directamente sobre la regulación del metabolismo mineral, disminuyendo el balance de fósforo y las concentraciones plasmáticas de FGF23 en ratas con función renal normal. Además, la reducción en la disponibilidad energética del medio de cultivo disminuye la expresión de FGF23 en células osteogénicas, efecto que se encuentra mediado por la vía mTOR.
En animales urémicos, la restricción calórica no previene el desarrollo de calcificaciones vasculares ni acelera la regresión de las mismas e, incluso, incrementa la mortalidad en ratas urémicas que desarrollan calcificaciones vasculares.
En ratas sanas, la restricción calórica preserva la masa muscular y modifica la composición fibrilar de los músculos fásicos hacia un fenotipo contráctil más lento.
Los efectos de la restricción calórica sobre el músculo se encuentran estrechamente asociados a la activación de un eje óseo-renal-muscular que conlleva una disminución en la producción de FGF23 por el hueso y un incremento en la producción calcitriol por el riñón.
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