Resumen de Caracterización del papel del succinato y su receptor sucnr1 en la fisiopatología de la obesidad y la diabetes de tipo 2
En los últimos años, el eje succinato-SUCNR1 ha cobrado especial interés por su demostrada implicación en diversas patologías inflamatorias crónicas, incluyendo enfermedades de tipo metabólicas como la obesidad y la diabetes tipo 2 (T2D). Diversos estudios han demostrado que en condiciones de estrés oxidativo la alteración en el funcionamiento del TCA conduce a la liberación de succinato de la mitocondria al citosol, y posteriormente al medio extracelular. El aumento de los niveles circulantes de succinato permite la activación específica de su receptor SUCNR1, un miembro de la familia de GPCRs. Por lo que, además de su papel como metabolito energético, participa como molécula señalizadora en diversos procesos a nivel de la célula. Entre las funciones descritas para el succinato se encuentra la activación de la respuesta inmune, motivo por el que durante mucho tiempo se le había considerado como un mero mediador de la inflamación. Además, varios estudios relacionaron niveles elevados de succinato con condiciones que constituyen un factor de riesgo en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular, como la hipertensión arterial, la enfermedad cardíaca isquémica y la T2D. En este contexto, la hipótesis de esta tesis doctoral se basa en que la vía succinato-SUCNR1 en el macrófago podría contribuir de forma relevante en el desarrollo de la fisiopatología de la obesidad y la T2D, como mecanismo implicado en la respuesta metabólica inflamatoria subyacente. Además, proponemos los niveles circulantes de succinato como biomarcador indicativo del estado metabólico del paciente, y como herramienta clínica valiosa en el manejo de la obesidad y la T2D. Para ello, generamos un modelo de ratón knockout específico del receptor SUCNR1 en la línea mieloide, que nos permitiera estudiar el papel del eje succinato-SUCNR1 en el macrófago y su impacto a nivel metabólico. Por otro lado, empleamos una cohorte compuesta de 45 pacientes obesos y diabéticos tipo 2, en un estudio prospectivo aleatorizado unicentro, en el que determinamos niveles de succinato, y parámetros bioquímicos y antropométricos, previos a someterse a cirugía bariátrica y al cabo de un año, cuyos datos que fueron validados en una segunda cohorte independiente. Los resultados de nuestro estudio revelan que la vía succinato-SUCNR1 resulta fundamental para la adecuada respuesta de los procesos inflamatorios agudos y crónicos del organismo, así como en el curso natural de su resolución; pone en evidencia la importancia de este eje como factor determinante para el mantenimiento y funcionalidad de los macrófagos; y demuestra que la obesidad se asocia a niveles elevados de succinato, pero a una resistencia a sus efectos antiinflamatorios. Además, pone de manifiesto el enorme potencial de esta ruta desde un punto de vista traslacional en el contexto de enfermedades metabólicas, desde el punto de vista del empleo de los niveles de succinato como biomarcador del estado metabólico, aplicable en el manejo y pronóstico de la patología metabólica.
