Resumen de Idiopathic rem sleep behavior disorder and olfactory dysfunction in parkinson's disease and premotor stages. Mri and neuropsychological studies
Marco Teórico La presente Tesis Doctoral estudia el trastorno del comportamiento del sueño REM (RBD, por sus siglas en inglés) y la disfunción olfativa como biomarcadores de las alfa-Sinucleinopatias, tales como la enfermedad de Parkinson (PD, por sus siglas en inglés ), la demencia por cuerpos de Lewy (DLB, por sus siglas en inglés) y la atrofia multisistémica (MSA, por sus siglas en inglés). El RBD es una parasomnia caracterizada por la pérdida de atonía durante el sueño REM que provoca episodios donde los pacientes muestran movimientos que reflejan el contenido de sus sueños. El RBD que se presenta clínicamente aislado (IRBD, por sus siglas en inglés), se considera un estadio prodrómico de las Sinucleinopatias, pues se ha visto que casi el 75% de los pacientes después de 12 años con diagnóstico de IRBD acaban siendo diagnosticados de enfermedad de Parkinson o parkinsonismos atípicos. Concretamente, en un estudio multicéntrico el 56.5% de los pacientes con IRBD desarrollaron parkinsonismo como primera manifestación, mientras que el 43.5% presentó demencia en primer lugar. La sintomatología motora, la hiposmia y el deterioro cognitivo han demostrado ser los mejores predictores de conversión en estos pacientes. En este contexto, la comunidad científica ha demostrado un interés creciente en definir los cambios cognitivos asociados al IRBD. Los estudios publicados hasta ahora concluyen que entre el 15-50% de los pacientes tienen deterioro cognitivo leve. A pesar de la evidencia bien documentada sobre la presencia de afectación neuropsicológica en pacientes con IRBD, es necesaria investigación adicional que valore de forma aislada y específica las funciones visuoespaciales y visuoperceptivas (VS/VP), ya que la alteración de estas funciones es característica del perfil neuropsicológico de los pacientes con PD y DLB. En cuanto al declive cognitivo a lo largo del IRBD, aún hay gran incertidumbre. Los estudios longitudinales que incluyen datos de controles sanos y pacientes afectados de IRBD, no han investigado de forma adecuada los efectos del envejecimiento en la pérdida progresiva de funciones cognitivas. En la última década, la caracterización de los cambios cerebrales estructurales y funcionales en el IRBD se ha convertido en un campo de estudio emergente y con progresión exponencial. La mayoría de las investigaciones en neuroimagen han focalizado en el estudio de los cambios metabólicos. Gracias a estos trabajos se ha puesto de manifiesto un déficit dopaminérgico en el estriado, así como alteraciones metabólicas corticales y subcorticales que sugieren un patrón similar al descrito en la PD. Los estudios centrados en neuroimagen estructural en IRBD, han identificado anomalías en la sustancia blanca y la sustancia gris (SG) en las regiones que regulan el sueño REM, y regiones que muestran patología neurodegenerativa en fases iniciales de la PD. En la misma línea, la neuroimagen funcional, pone de relieve la alteración de la conectividad en los ganglios basales y también en redes cortico-estriatales en los pacientes con IRBD. Sin embargo, no hay ningún trabajo previo que haya abordado el estudio de los cambios funcionales de todo el cerebro, sin focalizar en circuitos concretos. En cuanto a los cambios longitudinales, pocos estudios han investigado como la progresión de la enfermedad afecta la estructura y la función del cerebro, y cómo estos cambios pueden explicar el declive cognitivo. Los trabajos anteriores se han centrado en biomarcadores metabólicos de pronóstico y sólo hay un estudio sobre la progresión de degeneración estructural. Desafortunadamente, la falta de seguimiento longitudinal de las resonancias magnéticas del grupo control en este trabajo impide descartar los efectos del envejecimiento normal en los cambios cerebrales. Hay una gran cantidad de literatura científica que demuestra la relación entre las Sinucleinopatias y la disfunción del olfato. La alta prevalencia de hiposmia y anosmia en PD de reciente diagnóstico apoya la afectación del bulbo olfatorio en los primeros estadios de la enfermedad, tal como propone el esquema Braak. Por otra parte, la evidencia de disfunción olfativa en las etapas premotoras está apoyada por la presencia de hiposmia en pacientes con IRBD, hasta 20 años antes de la aparición de los síntomas motores. La identificación de la disfunción olfativa en la PD y el IRBD es muy importante ya que la presencia de hiposmia puede diferenciar los pacientes de las personas sanas de edad similar. Además, las pruebas olfativas pueden ser útiles para distinguir entre trastornos neurodegenerativos motores, así como para predecir la conversión de IRBD a parkinsonismos. La progresión de los déficits olfativos en el transcurso de la enfermedad aún no está clara. La evidencia previa sugiere que el olfato cambia sólo ligeramente durante el curso de la PD, sin embargo, dado que estos trabajos no incluyeron un grupo control, es difícil distinguir la pérdida relacionada con la enfermedad, de aquellos efectos producidos por el mismo envejecimiento. Mejorar la precisión de las pruebas de olfato podría ayudar a identificar pacientes con un riesgo más elevado de conversión, y así definir poblaciones que puedan ser objetivo para ensayos clínicos dirigidos a la prevención de la enfermedad. Objetivos e Hipótesis Los objetivos principales de esta Tesis son: 1 Caracterizar los sustratos cerebrales estructurales y funcionales subyacentes a la RBD, así como relacionar estos hallazgos con el rendimiento cognitivo, 2 Estudiar la disfunción olfativa como biomarcador clínico y preclínico de las alfa-Sinucleinopatias, y su progresión a lo largo de la enfermedad, 3 Investigar la degeneración cerebral progresiva a lo largo del IRBD y cómo estos cambios se relacionan con el declive cognitivo. Las principales hipótesis son: 1 El IRBD se caracterizará por cambios específicos en la estructura cerebral y la conectividad funcional que estará asociada a un deterioro olfativo y cognitivo, 2 Los pacientes con IRBD mostrarán cambios cerebrales estructurales con el paso del tiempo y un declive cognitivo superior al observado en el envejecimiento normal, 3 Se espera identificar reducción de la capacidad olfatoria en el IRBD y la PD, así como que progrese ligeramente con el curso de la enfermedad. Materiales y métodos La presente Tesis Doctoral consta de seis estudios realizados para dar respuesta a los objetivos mencionados anteriormente. Los estudios incluyen muestras de pacientes con IRBD, PD y controles sanos (CS). Concretamente, las muestras 1, 2, y 4 constan de veintiún pacientes con IRBD y veintisiete participantes sanos. En la muestra 3 se incluyeron 97 pacientes con PD sin demencia y 65 sujetos sanos. En el estudio 5, la muestra está formada por 14 IRBD y 18 sujetos sanos, y la muestra del estudio 6 incluyó 25 pacientes con PD y 24 controles sanos. En los estudios 5 y 6, los sujetos se evaluaron dos veces (intérvalo entre evaluaciones de 1.6 y 3.8 años, respectivamente). Se administró una batería exhaustiva de pruebas neuropsicológicas para los estudios 1, 2, y 5. La olfacción se valoró en los estudios 3, 4, 5, y 6. En los estudios 3 y 4, se calcularon medidas de precisión diagnóstica y el punto de corte óptimo para cada prueba olfativa y para cada condición (PD vs CS y IRBD vs CS, respectivamente). En el estudio 3 se hizo un análisis de ítems de la prueba UPSIT (University of Pennsylvania Smell Identification Test). En los estudios 1, 2, 4, 5, y 6 los participantes realizaron una exploración de resonancia magnética (RM) adquirida en un escáner de 3 Tesla Siemens (Magnetom Trio Tim scanner). Las secuencias de adquisición estructurales potenciadas en T1 se utilizaron en los estudios 1, 2, 4, 5, y 6 (los participantes se escanearon dos veces en los estudios 5 y 6). En los estudios 1, 4, 5, y 6, se utilizaron los softwares FSL y FreeSurfer para analizar las imágenes estructurales. Concretamente, en el estudio 1 se calculó el grosor cortical, se realizó un análisis morfológico del hipocampo y se obtuvieron las segmentaciones subcorticales y del hipocampo. En el estudio 4, se utilizó la morfometría basada en el vóxel para estudiar la relación entre el deterioro del olfato y el volumen de SG en el sistema olfativo. En los estudios 5 y 6, se llevó a cabo un análisis longitudinal del grosor cortical para estudiar la progresión de la SG en IRBD y PD. En el estudio 6 se calculó el porcentaje de cambio de los núcleos del estriado. Finalmente, en el estudio 2 se obtuvieron imágenes de RM funcional en estado de reposo. Con el fin de caracterizar la conectividad funcional del cerebro de los pacientes con IRBD, se utilizaron las técnicas threshold-free network-based statistics y análisis de grafo. Resultados En los estudios 1, 2 y 5, los pacientes con IRBD se diferencian de los controles en varios dominios cognitivos, tales como, funciones ejecutivas y atención, velocidad de procesamiento de la información, memoria verbal y fluencia semántica. Además, en los estudios 1 y 5 se identificaron por primera vez alteración en el reconocimiento de caras y en las funciones visuoespaciales. Al contrario de lo que habíamos hipotetizado en el estudio 1, no se han encontrado correlaciones significativas entre el rendimiento cognitivo y la atrofia cerebral. A pesar de ello, hay coherencia entre los cambios estructurales detectados por la RM y la alteración neuropsicológica. Por ejemplo, los pacientes con IRBD tienen afectación del reconocimiento de caras y atrofia cortical del giro fusiforme, una región que es crítica para esta función. De forma similar, los pacientes mostraron alteración de memoria y atrofia del hipocampo, estructura básica para el aprendizaje y la memoria. Por otra parte, el estudio 2 evidenció el papel de la disrupción de la conectividad funcional cerebral en el deterioro cognitivo del IRBD. Se encontró una correlación positiva entre la velocidad de procesamiento de la información y la conectividad funcional temporoparietal en el grupo de pacientes con IRBD. En el estudio 5, se observó un empeoramiento de la discriminación de las formas en los pacientes con IRBD en comparación con el envejecimiento normal en un breve periodo de menos dos años. Más importante aún, se identificó que el empeoramiento en la capacidad de discriminar formas se explicaba, en parte, por la reducción progresiva del espesor cortical de regiones parietales superiores. El análisis de la imagen estructural del estudio 1 permitió identificar atrofia cortical en el IRBD en el parietal superior, el giro postcentral y el fusiforme izquierdos, así como en el córtex frontal superior y lateral occipital derechos. En el estudio 1, el análisis de la SG profunda mostró una reducción del hipocampo posterior derecho en pacientes con IRBD, lo que se confirmó mediante diferentes técnicas. En el estudio 5, se encontró una degeneración cortical en el grupo de IRBD, en un breve periodo de tiempo. Los datos de resonancia magnética evidenciaron cambios estructurales relacionados con el envejecimiento en el IRBD y en controles, con atrofia en ambos grupos en el precúneo izquierdo y en las regiones parietales inferiores, pero con una progresión frontal y parieto-occipital más importante en los IRBDs . De hecho, la interacción grupo por tiempo confirma la mayor degeneración de los pacientes con IRBD, en las regiones de la corteza parietal superior y precúneo, en el cuneo derecho, el polo occipital izquierda, y en un clúster localizado en el giro lateral orbitofrontal y el polo frontal izquierdos. En cuanto a los datos de RM funcional, el estudio 2 demostró que cuando se analiza el cerebro como un todo, los pacientes con IRBD presentan disminución de la fuerza de la conectividad funcional en nodos cortico-corticales de la corteza posterior. En resumen, nuestros resultados evidenciaron una conectividad funcional reducida que involucraba regiones asociativas de los lóbulos temporales y parietales que se sabe que soportan funciones cognitivas complejas. Un análisis adicional, evidenció una importante reducción de la conectividad posterior en pacientes con IRBD, que contrastaba con una conectividad preservada en la red anterior. Por otra parte, el análisis de grafo permitió identificar disminución de la centralidad de un nodo situado en el lóbulo parietal superior izquierdo. Los estudios 3 y 4 permitieron caracterizar el deterioro de la capacidad olfativa tanto en IRBD como en PD. La distribución del grado de pérdida olfativa en pacientes con IRBD en el primer momento temporal (estudio 4) según los datos normativos del test de UPSIT, fue 43% de pacientes con anosmia y 57% con hiposmia, mientras que, para la PD (estudio 6 datos basales), el 36% de los pacientes era anósmico, 60% hipósmico y 4% normósmico. En nuestro trabajo no se compararon estadísticamente los pacientes con IRBD y PD. Sin embargo, cabe destacar que la puntuación en el UPSIT para PD y IRBD en la línea de base fue similar (20.6 ± 7.5 y 19.7 ± 6.6, respectivamente), así como el porcentaje de pacientes con hiposmia severa o anosmia que, según los datos normativos, era del 80% aproximadamente en las dos muestras. Los datos de resonancia magnética del estudio 4 demostraron que en los pacientes con IRBD anósmicos, un peor rendimiento en la capacidad de identificación olfativa está relacionado con la reducción de SG en las regiones orbitofrontales. Mientras que, la pérdida de olfato a lo largo del tiempo en los pacientes con PD se asoció con reducción del volumen del estriado. Por otra parte, los estudios 5 y 6 permitieron concluir que la pérdida de olor a lo largo del tiempo en ambas condiciones era similar a la que se encontró asociada al envejecimiento normal. En los estudios 3 y 4, se investigó la validez y precisión diagnóstica de las pruebas olfativas en PD y IRBD. En el estudio 3, se describió que la puntuación de corte normativa para el criterio de anosmia (≤18) propuesta por el manual del UPSIT tiene alta especificidad (100%) pero baja sensibilidad (54,6%) para la PD. Los resultados indicaron que hay que tener en cuenta la edad, de manera que cuando se consideran puntos de corte óptimos según los intervalos de edad, tanto la sensibilidad como la especificidad se sitúan por encima del 80%. Además, el análisis de los ítems identificó que hay ítems de mucha dificultad incluso para la población normal. Finalmente, cuando se comparan diferentes funciones del olfato (umbral, discriminación e identificación) en el estudio 4, la identificación es la medida que discrimina mejor a los pacientes con IRBD de individuos sanos con una precisión superior al 85%. Tanto la prueba de identificación de Sniffin como el UPSIT han demostrado alta sensibilidad y especificidad en la detección del deterioro del olfato en pacientes con IRBD. Mientras que el rendimiento en el UPSIT parece estar relacionado con la atrofia en regiones olfativas, las puntuaciones de la prueba de Identificación del Sniffin, se asocian a la severidad de la sintomatología de RBD. Conclusiones La presente Tesis Doctoral ha identificado nuevos déficits cognitivos en pacientes con IRBD y ha perfilado su progresión a lo largo de la evolución de la enfermedad. En particular, nuestro trabajo ha demostrado la importancia de las funciones VS/VP como medida capaz de identificar los cambios cognitivos a través del tiempo en el IRBD y su potencial para identificar aquellos pacientes con neurodegeneración progresiva en el córtex posterior. Además, hemos descrito de forma exhaustiva las características de la disfunción olfativa precoz y grave del IRBD y hemos descrito por primera vez sus correlatos neuroanatómicos. Los datos de neuroimagen de esta Tesis señalan una implicación temprana del córtex temporal-occipital-parietal en el IRBD. De forma adicional, nuestro estudio longitudinal ha demostrado que a lo largo del tiempo los pacientes con IRBD desarrollan una degeneración cerebral de las regiones occipitoparietals y orbitofrontal, que coinciden con los cambios degenerativos descritos en PD y DLB. Las anomalías en estas regiones también se ponen de manifiesto por la asociación entre la afectación cognitiva y los cambios cerebrales tanto estructurales como funcionales. La atrofia cortical y la reducción en la conectividad funcional cortico-cortical pone de manifiesto que ya hay una degeneración cortical y alteraciones funcionales en los pacientes con IRBD antes de que tengan un diagnóstico de DLB, PD o MSA. Esto sugiere que, en las fases prodrómicas de la PD, la alfa-sinucleina ya está afectando estas estructuras antes de lo que sería esperable según el modelo de degeneración de Braak, propuesto a partir de datos neuropatológicas. La atrofia y disfunción cortical podría explicar por qué algunos pacientes presentan alteración neuropsicológica antes de la aparición de los signos motores. Esperamos que nuestra investigación sirva de base para estudios posteriores multicéntricos que permitan confirmar nuestros hallazgos e identificar cuáles son los marcadores neuropsicológicos y de neuroimagen óptimos a efectos diagnósticos, pronósticos y de eficacia de futuras terapias neuroprotectoras.
