Nuevas estrategias terapéuticas contra la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la fibrosis hepática experimental: nanopartículas de óxido de cerio y bloqueo de pttg1 mediante arnip
- Autores: Silvia Carvajal Restoy
- Directores de la Tesis: Wladimiro Jiménez Povedano (dir. tes.), Guillermo Fernández Varo (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2020
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Angela María Martínez Valverde (presid.), Esther Titos Rodríguez (secret.), Alba Hernández Bonilla (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) es la causa más común de enfermedad hepática crónica en el mundo, se caracteriza por una acumulación anormal de ácidos grasos en el hígado. El grado de severidad oscila desde esteatosis leve a esteatohepatitis no alcohólica, y no existe un tratamiento efectivo para frenar su avance. En la actualidad, la EHGNA es la principal causa de cirrosis en los países occidentales. Dado que la cirrosis predispone a la insuficiencia hepática y al carcinoma hepatocelular, detener la progresión de la fibrosis a cirrosis es un objetivo fundamental en los pacientes con enfermedad hepática. Sin embargo, no hay tratamientos para detener o revertir su progresión. En esta tesis doctoral estudiamos y evaluamos dos posibles estrategias para el tratamiento de la EHGNA y la fibrosis hepática experimental: por un lado, el uso de nanopartículas de óxido de cerio (CeO2NPs) y, por otro lado, el bloqueo de la expresión del gen Pituitary tumor transforming gene 1 (Pttg1).
Las CeO2NPs actúan como antioxidantes al secuestrar radicales libres y son capaces de reducir la esteatosis, el estrés oxidativo y la inflamación en diferentes modelos experimentales de enfermedad hepática. En esta tesis estudiamos la potencial utilidad de las CeO2NPs en la enfermedad hepática a través de dos estudios. En el primer estudio analizamos los efectos beneficiosos de las CeO2NPs en células hepáticas derivadas de humano sometidas a estrés oxidativo, así como los mecanismos involucrados en este fenómeno. En el segundo estudio investigamos el potencial terapéutico de las CeO2NPs en el modelo experimental de rata con EHGNA inducida por dieta deficiente en metionina y colina (DDMC). Los resultados de estos estudios muestran que el tratamiento con las CeO2NPs protege a las células HepG2 del daño oxidativo inducido por H2O2 y LPS, reduciendo la generación de ROS, la expresión de genes inflamatorios y la muerte celular. Las CeO2NP evitan el aumento en la fosforilación de péptidos relacionados con la proliferación celular, la respuesta al estrés y la regulación de la transcripción génica mediada por estrés oxidativo. Además, la administración de CeO2NPs a ratas con EHGNA por DDMC atenúa la esteatosis hepática, disminuye la intensidad de la respuesta inflamatoria, y revierte parcialmente la expresión de genes clave en el metabolismo lipídico y la respuesta a estrés oxidativo, indicando que las CeO2NPs muestran actividad terapéutica en el modelo experimental de EHGNA.
La proteína codificada por el gen Pituitary tumor transforming gene 1 (Pttg1) está implicada en la regulación de la expresión de genes clave en el proceso fibrogénico y podría tener un papel importante en la fibrosis hepática. En el tercer estudio incluido en esta tesis analizamos la función de Pttg1 en la fisiopatología de la fibrosis hepática y evaluamos su potencial como diana terapéutica en un modelo experimental de esta patología. Los resultados indican que el daño hepático crónico induce la expresión hepática de Pttg1 en el modelo experimental de rata con fibrosis hepática por CCl4. La inhibición de la expresión de Pttg1 en este modelo evita la sobreexpresión de genes clave implicados en el proceso fibrogénico, atenúa la activación de las células hepáticas estrelladas y la fibrosis hepática, y mejora la función hemodinámica. En conclusión, los resultados de esta tesis indican que estas dos estrategias podrían tener efectos beneficiosos en el tratamiento de la EHGNA. Por un lado, las CeO2NPs, al reducir el estrés oxidativo y la formación de esteatosis hepática en animales con EHGNA, así como proteger a los hepatocitos humanos frente al daño por estrés oxidativo sin afectar a su viabilidad en un ambiente controlado. Por otro lado, el bloqueo de Pttg1 mediante el uso de ARNip al reducir el desarrollo de fibrosis hepática y mejorar la hemodinámica hepática en el modelo animal de rata con fibrosis hepática por CCl4.
