Resumen de An economic perspective on the challenges associated with tackling neglected diseases: from product development to implementation and adoption
Contexto La Organización Mundial de la Salud (WHO, por sus siglas en inglés) ha identificado más de 20 enfermedades tropicales desatendidas (NTDs, por sus siglas en inglés) que afectan a 1.500 millones de personas en el mundo (Uniting to combat neglected tropical diseases, 2017). Aunque todas son enfermedades infecciosas, muchas NTDs son crónicas, con estados que empeoran progresivamente si no se detectan o tratan a tiempo. Además, los daños que causan son a menudo irreversibles y con importantes consecuencias sociales y económicas (Sachs et al., 2007; Lenk et al., 2016). Estas enfermedades se denominan desatendidas porque afectan principalmente a las poblaciones más pobres del mundo y, por lo tanto, la industria farmacéutica no tiene interés por invertir en su investigación y desarrollo (I+D). Como resultado, la mayoría de los fármacos que se utilizan actualmente para tratar las NTDs consisten en fármacos que han sido readaptados y que se desarrollaron originalmente para otras indicaciones. Por ejemplo, el fármaco miltefosina, que se usa contra la leishmaniasis, fue desarrollado inicialmente para el cáncer (Pink et al., 2005; Cheuka et al., 2017; Weng, Chen and Wang, 2018). Esto tiene repercusiones en su idoneidad y eficacia, teniendo varias limitaciones como el desarrollo de resistencias a los medicamentos, efectos adversos graves, regímenes de tratamiento prolongados, toxicidad y procedimientos de administración complicados (Cheuka et al., 2017). Algunas NTDs como la lepra, la filariasis linfática (FL), el tracoma y la dracunculiasis podrían ser eliminadas con los fármacos actualmente disponibles. No obstante, para la mayoría de las NTDs, se necesitan urgentemente tratamientos seguros, eficaces, de bajo coste y de corta duración (Weng, Chen and Wang, 2018). Dadas las numerosas desventajas de los fármacos para las NTDs, se necesitan más técnicas de diagnóstico precisas (es decir, de alta sensibilidad y especificidad) y adecuadas para el terreno para disminuir el número de casos no tratados y garantizar que los pacientes reciban el tratamiento adecuado. Sin embargo, como muchas de estas enfermedades son zoonóticas y/o transmitidas por vectores, es poco probable que las estrategias de control basadas únicamente en el tratamiento de la población humana infectada tengan éxito, lo que nos conduce al concepto de "one health" (Weng, Chen and Wang, 2018) (Okello et al., 2011). Hay un acuerdo generalizado en considerar que las vacunas son herramientas potentes y a menudo rentables para alcanzar la eliminación de muchas NTDs. Sin embargo, el desarrollo de vacunas para las NTDs se ha quedado atrás: actualmente, solo existen vacunas autorizadas para la fiebre amarilla, el dengue y la rabia (Hotez, 2018). Desafortunadamente, el desarrollo de productos para las NTDs no puede depender únicamente de la industria farmacéutica. Las personas afectadas por las NTDs son principalmente pobres, viven en países con sistemas de salud débiles y no pueden pagar lo que la industria farmacéutica les cobraría por los fármacos, lo que resulta en el llamado fracaso del mercado. Como resultado, en 2012 las organizaciones internacionales, los socios de los organismos donantes y la industria farmacéutica se reunieron en Londres para abordar la situación de las NTDs y aprobar la Declaración de Londres, la cual se centró en conseguir el control o la eliminación de al menos 10 NTDs en el 2020 (Uniting to combat neglected tropical Diseases, 2012). Para cumplir con este objetivo, se propusieron una serie de mecanismos de “push” y “pull”, algunos de los cuales ya fueron implementados en los años siguientes. Entre ellos se incluyen las subvenciones para I+D, el “priority review voucher” (PRV, por sus siglas en inglés) y el “advanced market commitment” (AMC, por sus siglas en inglés). El fundamento detrás de los mecanismos “push” y “pull” es desvincular el coste de la investigación del precio del producto, de manera que el incentivo para invertir en la investigación y el desarrollo de un determinado producto no dependa, o dependa en menor medida, del precio al cual se venderá (Tuttle, 2016). Los mecanismos “push” reducen los costes asociados con la I+D antes de la inversión (ex-ante), mientras que los “pull” ofrecen recompensas que dependen del éxito de los descubrimientos de productos (ex-post). Los mecanismos de “push” y “pull” no son mutuamente excluyentes: pueden combinarse para formar mecanismos mixtos. Los mecanismos “push”, “pull” y “mixed” ofrecen vías para las asociaciones público-privadas (PPPs, por sus siglas en inglés) y, más específicamente, para las asociaciones para el desarrollo de productos (PDPs, por sus siglas en inglés). Los socios de las PPPs generalmente incluyen organizaciones no gubernamentales (ONG), el mundo académico, el gobierno y la industria. Cada uno de los socios tiene un conocimiento diferente que se puede usar en la etapa más apropiada para fomentar un desarrollo sin problemas. Las PDPs para las NTDs han proliferado en las dos últimas décadas; en 2017, las PDPs recibieron 508 millones de dólares, lo que representa el 14% de toda la investigación básica para NTDs (Policy Cures Research, 2018). Los PDPs pueden centrarse en una sola enfermedad y/o tipo de producto o, alternativamente, funcionar con múltiples enfermedades y/o tipos de productos. Sin embargo, los desafíos asociados con las NTDs no solo se limitan a las deficiencias del mercado de la I+D. Un producto desarrollado puede no ser rentable para el país que lo necesita. Más concretamente, la ganancia obtenida por la eficacia de un nuevo producto suele tener un coste, cuya asequibilidad dependerá de los recursos disponibles del país y que a menudo está representada por el producto interior bruto (PIB) per cápita. El análisis de la eficacia en función de los costes es una herramienta única que permite juzgar si los nuevos productos deben ser implementados en un país de interés. Sin embargo, no se trata de una solución milagrosa: un producto que se considera rentable y, por consiguiente, se aplica, puede no ser accesible por diversas razones, tales como altos precios, una infraestructura deficiente, la debilidad de los sistemas de salud y otras barreras no financieras (por ejemplo, creencias equivocadas, falta de conocimiento o percepción inexacta del riesgo de infección). Profundizar en estas barreras no financieras es aún más importante en el contexto de las NTDs, ya que la mayoría de ellas son enfermedades transmitidas por vectores (VBDs, por sus siglas en inglés). En el caso de las VBDs, la demanda/comportamiento de los individuos en cuanto a la prevención juega un papel importante en la transmisión de la infección. Además, dado que el riesgo real de infección es a menudo incierto, el comportamiento de los individuos está influenciado por su percepción del riesgo. Una percepción de riesgo baja, que corresponda o no al riesgo real, es probable que disminuya el uso de medidas preventivas (comportamiento). Si la percepción del riesgo es un buen indicador del riesgo real de infección, entonces tiene una implicación importante en un contexto de eliminación de la enfermedad. Sin embargo, hasta ahora se ha realizado muy poca investigación empírica sobre el tema. Por lo tanto, como se puede ver, muchas de las barreras para la eliminación de las NTDs –desde el desarrollo del producto, hasta su implementación y adopción– tienen componentes económicos que justifican los análisis económicos. Por consiguiente, el objetivo general de esta tesis es mejorar nuestra comprensión de los obstáculos seleccionados, desde el desarrollo del producto hasta su adopción a nivel individual. Métodos El trabajo de esta tesis se llevó a cabo en el Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal) en colaboración con varias instituciones dentro y fuera de Europa. Entre ellas se encuentran la Business School de la Imperial College London, la Fundación para Nuevos Diagnósticos Innovadores (FIND, por sus siglas en inglés), el Ministerio de Salud Pública de Guyana y la Universidad Pompeu Fabra. Esta tesis presenta cuatro artículos, de los cuales tres están publicados en revistas revisadas. Estos cuatro artículos analizan desde diferentes ángulos (oferta y demanda) las etapas del proceso (desarrollo, implementación y adopción de productos) hacia el control y la eliminación de las NTDs. Además, cada artículo utiliza una metodología diferente. Más concretamente, en el primer artículo se realizó una revisión sistemática de la literatura sobre las PPPs para las enfermedades no transmisibles. En el segundo, se utilizó un enfoque econométrico (es decir, diferencia en diferencia en diferencias (DDD)) para estimar el impacto de un mecanismo “pull” –el PRV– en la estimulación de la I+D para las NTDs. En el tercer artículo, se estimó la rentabilidad de nuevos instrumentos de diagnóstico, comparado con la microscopía, para una NTD específica (es decir, la leishmaniosis cutánea (CL, por sus siglas en inglés)) en Afganistán. Finalmente, en el cuarto artículo, se estimó un modelo de ecuación estructural (SEM) para entender el papel de las barreras no financieras –más precisamente, el conocimiento de la enfermedad y su percepción del riesgo– en la demanda de medidas preventivas (comportamiento) para cuatro VBDs, entre ciudadanos de Guyana. Principales resultados Revisión sistemática de las PPPs para las NTDs La literatura sobre las PPPs es muy descriptiva. De los 74 artículos incluidos, solo 8 tenían una pregunta de investigación empírica que fue abordada a través de un análisis cuantitativo y/o cualitativo. Aún más llamativo es que, entre estos 8 artículos, no se pudo encontrar ni una sola evaluación profunda del impacto de las PPPs. Por el contrario, la literatura se centra principalmente en discusiones anecdóticas de estos modelos o en informar sobre sus logros. Es muy probable que esto sea el resultado –como es el caso de la industria farmacéutica– de la falta de transparencia de las PPPs, y más particularmente de las PDPs. La información sobre la financiación recibida, la inversión realizada y el desarrollo clínico debe ponerse a disposición del público. Por último, en cuanto al tipo de esquema que deben adoptar las PDPs, parece existir un consenso general sobre los mecanismos “mixed”. Sin embargo, el equilibrio entre los sistemas de "push" y "pull" está aún por definir. Además, parece haber una clara dicotomía entre desarrollo y acceso; los productos desarrollados a través de los PDPs deberían ser fabricados, desarrollados y distribuidos en los países que más los necesitan. El impacto del PRV en el estímulo de la I+D No encontramos ningún efecto del PRV para estimular la I+D, lo que sugeriría que los productos desarrollados para enfermedades desatendidas en la última década se habrían desarrollado de todos modos si el programa no se hubiera implementado. Más precisamente, según el enfoque DDD, se encontró que el efecto marginal del PRV no era estadísticamente significativo (0.29) con menos de un ensayo para las enfermedades previstas en los Estados Unidos. Tampoco se pudieron encontrar efectos retrasados de la política en una actividad de ensayo clínico. Esta falta de efecto del PRV sugiere que el vale, ya sea usado o vendido, no es atractivo para las grandes compañías farmacéuticas. Algunas de estas compañías tienen ingresos que superan los cientos de miles de millones de dólares y es poco probable que se embarquen en proyectos arriesgados para enfermedades desatendidas únicamente basándose en un vale que se valoró a partir de 67 millones de dólares cuando el coste para llevar un nuevo producto al mercado se estima en 2.870 millones de dólares (Dimasi, Grabowski and Hansen, 2016). En cambio, el PRV puede ser más adecuado para productos que (i) se desarrollan a través de PPPs; (ii) se sabe que son seguros pero aún no están registrados en los Estados Unidos; (iii) ya están en algún punto del proceso de desarrollo; o (iv) para los cuales se pueden explorar nuevas combinaciones o usos con nuevos propósitos. Estas hipótesis derivadas del análisis son consistentes con el resultado de 12 años de implementación de PRV: 11 vales otorgados a productos que surgieron de nuevas combinaciones de formulación, en la mayoría de los casos, desarrollados a través de un PDP. Asimismo, cuando los productos fueron desarrollados por compañías farmacéuticas unilateralmente, los vales a menudo se otorgaban a productos que ya tenían licencia fuera de los EE. UU. El análisis coste-efectividad de las nuevas herramientas de diagnóstico para la leishmaniosis cutánea en Afganistán En este estudio, mostramos que las herramientas novedosas para la CL no necesariamente son rentables para un país endémico como Afganistán. Más precisamente, si se comparan las herramientas a nivel del Programa Nacional de Control de la Malaria y la Leishmaniasis (NMLCP, por sus siglas en inglés) en un período de baja incidencia, la microscopía sigue siendo la opción preferida. Dicho esto, en un período de alta incidencia, como por ejemplo durante la temporada alta de CL (es decir, el invierno), el Loopamp™ Leishmania Detection Kit (LAMP, por sus siglas en inglés) se vuelve rentable si se pueden realizar al menos 35 pruebas a la vez. En cuanto a la prueba rápida de CL Detect™ (RDT, por sus siglas en inglés), se vuelve rentable cuando se implementa en instalaciones sanitarias periféricas, de modo que se reducen los costes de transporte para los pacientes. Sin embargo, dada su sensibilidad relativamente baja, es preferible que los pacientes con pruebas de RDT negativas en centros periféricos obtengan un diagnóstico adicional con microscopía o LAMP en la clínica de referencia (NMLCP) en Kabul. El papel del conocimiento de la enfermedad y la percepción del riesgo en la demanda de medidas de control vectorial en Guyana Este estudio es uno de los pocos que muestra evidencia de un vínculo bidireccional entre la percepción de riesgo de los VBDs y el uso de medidas de control de vectores (es decir, el comportamiento preventivo). De hecho, un aumento de una unidad en la percepción del riesgo se traduce en un aumento de 0,53 unidades en el comportamiento preventivo para todas las enfermedades, mientras que un aumento de una unidad en el comportamiento preventivo auto-reportado (es decir, el uso de una medida adicional) conduce a una disminución de 0,46 unidades en la percepción del riesgo para todas las enfermedades (excepto la CL). Este estudio también muestra que la educación superior mejora significativamente el conocimiento y que un mejor conocimiento aumenta la adopción de medidas preventivas si el riesgo percibido es suficientemente alto (por ejemplo, para la malaria y el dengue). Es importante subrayar que un mayor conocimiento puede aumentar la prevención sin afectar a la percepción del riesgo, lo que puede explicarse por una sensación de mayor control (al utilizar más medidas de control vectorial) sobre la infección. El tipo de región en la que viven los individuos también juega un papel clave en la adopción de medidas de control de vectores: aunque las personas que viven en el interior tienden a tener un mayor conocimiento sobre la enfermedad y una percepción de riesgo precisa, utilizan menos medidas preventivas que las personas que viven en las regiones costeras debido principalmente al aislamiento geográfico. Así pues, este hallazgo subraya la importancia primordial de promover el acceso a las medidas de control de vectores cuando se trata del control y la eliminación de los VBD, ya que de lo contrario puede socavar la capacidad de respuesta del comportamiento ante el riesgo.
Conclusiones y recomendaciones La literatura sobre las PPPs es mayormente descriptiva y no incluye un análisis empírico completo. Esto nos llevó a señalar la falta de transparencia de los modelos de PPPs. Aunque hay dinero público involucrado, no existe una base de datos única que informe de manera rutinaria sobre el financiamiento recibido, las inversiones privadas realizadas, el marco temporal de I+D y las tasas de éxito. Sin embargo, para mejorar y tal vez maximizar el potencial de las PPPs, es necesario evaluar su impacto y cómo las diferencias en sus características afectan su desempeño. Como resultado, una recomendación política clave que surge de este estudio es promover una mayor transparencia entre las PPPs, potencialmente a través del registro en una plataforma única que monitorearía su desarrollo e informaría sobre las inversiones realizadas. Con respecto al PRV, si bien generó un gran entusiasmo a primera vista, podemos afirmar que después de una década de implementación, el programa no ha logrado estimular la investigación y el desarrollo de las enfermedades desatendidas. Además, el PRV ha sido ampliamente criticado por no promover el acceso a los productos y por otorgar vales a productos que ya estaban en uso fuera de los Estados Unidos. Aunque esto debería corregirse principalmente por razones éticas, es poco probable que sea suficiente –como se demuestra en nuestro estudio– para persuadir a las compañías farmacéuticas a embarcarse solas en proyectos arriesgados para las enfermedades desatendidas. Quizás, para estimular la inversión de la industria farmacéutica, el PRV podría necesitar ser complementado con un mecanismo de atracción adicional como el AMC para garantizar un nivel mínimo de rentabilidad de mercado del producto al que se le otorgue el vale. Aunque las novedosas herramientas desarrolladas para la CL no son rentables en el escenario base, aunque pueden llegar a serlo cuando se aprovechan sus respectivas ventajas. Por un lado, el LAMP puede ser útil para impulsar la productividad laboral en un contexto en el que se carece de experiencia en el laboratorio debido a la inestabilidad política y a los salarios poco competitivos. Por otro lado, el RDT puede ser valioso en partes remotas del país donde no hay o hay poca capacidad de diagnóstico y experiencia. Finalmente, en Guyana la percepción de un mayor riesgo de una enfermedad se traduce en una mayor demanda de prevención, mientras que un mayor conocimiento se traducirá en una mayor demanda si el riesgo percibido es lo suficientemente alto, como fue el caso de la malaria y el dengue. Este hallazgo tiene una importante implicación política: en un contexto de eliminación, para que el gobierno y la población actúen de la mano, es esencial que el primero promueva la conciencia del riesgo al segundo para evitar una disminución de la conducta preventiva derivada de una (correcta) menor percepción del riesgo. Esto es aún más importante en el caso de las infecciones asintomáticas, ya que es probable que el logro de la eliminación se ve dificultado por una subestimación del riesgo real de infección
