Identificación de biomarcadores pronósticos de agresividad en cáncer de próstata
- Autores: Alberto Carrión
- Directores de la Tesis: María José Ribal Caparrós (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2021
- Idioma: español
- Materias:
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- Resumen
El cáncer de próstata (CaP) es la neoplasia maligna más frecuente y la segunda causa de muerte por cáncer en hombres. En un estudio publicado en 2013 se reportaron un total de 4.087 nuevos casos en España, correspondiendo al 2,8% de la población masculina española. Uno de los tratamientos de elección del CaP localizado es la prostatectomía radical (PR). A pesar del constante avance en las técnicas quirúrgicas para el tratamiento de este tipo de tumores, se conoce que entre el 27- 53% de los pacientes tratados con PR van a desarrollar una recidiva bioquímica (RB) posterior. La RB se puede definir como un ascenso de PSA durante el seguimiento tras una PR mayor de 0.2ng/dl o de 0.4ng/dl, dependiendo de las distintas guías, y su aparición se ha asociado con la progresión clínica, la mortalidad cáncer-específica y la mortalidad global. Debido a ello, aunque no todos los pacientes con RB van a desarrollar una progresión clínica, se ha estandarizado el uso de radioterapia (RDT) de rescate tras detectar la presencia de una RB. La estratificación de riesgo de RB o progresión clínica después de PR se basa fundamentalmente en variables anatomo-patológicas. Sin embargo, dicha estratificación es imprecisa debido a la gran heterogeneidad biológica y el curso clínico variable de este tipo de tumor. En algunos casos que presentan factores clinico-patológicos adversos identificados en la pieza de PR, se ha observado un beneficio de la RDT adyuvante respecto a la RDT de rescate. Sin embargo, debido a las limitaciones en la estratificación del riesgo de progresión con las herramientas actuales, el uso de este tipo de tratamiento adyuvante no se ha generalizado en la comunidad urológica con el objetivo de evitar el sobretratamiento de pacientes que no lo necesitarían. Como consecuencia de estas limitaciones, existe una necesidad de desarrollar nuevas herramientas que puedan mejorar los modelos de predicción actuales con el objetivo de poder seleccionar aquellos pacientes candidatos a recibir RDT y/o hormonoterapia (HT) adyuvante después de una PR o, por lo menos, realizar un seguimiento más estrecho. Las líneas de investigación actuales se centran en el descubrimiento de nuevos biomarcadores moleculares que podrían ayudar a la identificación de aquellos pacientes con riesgo de progresión tras PR. El uso de paneles de expresión génica podría seleccionar aquellos casos tributarios de tratamientos adyuvantes y una vigilancia más estrecha.
El objetivo principal de este proyecto de tesis consiste en el desarrollo de una herramienta precisa que permita una estratificación de los pacientes con CaP clínicamente localizado tratados mediante PR según su riesgo de progresión. Para ello, se han identificado biomarcadores moleculares predictores de RB en estos pacientes. Y posteriormente, se ha desarrollado una puntuación de riesgo (risk score; RS) que combina variables clínico-patológicas con la expresión génica y que permite predecir el riesgo de RB tras PR. Finalmente, también hemos evaluado la relación entre la expresión de estos genes y variables clínico-patológicas tras PR con el desarrollo de metástasis a distancia y con la supervivencia cancer-específica (SCE). Se trata de un estudio retrospectivo que incluye 122 pacientes con CaP atendidos en el Servicio de Urología del Hospital Clínic de Barcelona entre 2000 y 2007. Se aisló el ARN total de los bloques de parafina de la pieza de PR o biopsia prostática. Se realizó un análisis global de los patrones de expresión génica en 21 muestras seleccionadas de 7 pacientes con CaP localizados, 6 localmente avanzados y 8 metastásicos mediante microarrays Illumina. Se seleccionaron un total de 33 genes diferencialmente expresados con un fold change (FC) > ±5 y con un false discovery rate < 0.1 (FDR) y 8 genes relacionados con la progresión del CaP previamente descritos en la literatura para ser validados en una serie independiente. Los niveles de expresión de los 41 genes seleccionados se analizaron en una cohorte independiente de 101 pacientes con CaP clínicamente localizado tratados con PR y con un seguimiento ≥ 10 años mediante BioMark 48.48 Dynamic Arrays.
de 24.13 meses (3-127). Los niveles de expresión de 7930 transcritos difirieron entre los grupos de CaP localizado y CaP localmente avanzado-metastásico (FDR < 0.1). Se seleccionó el panel de 41 genes para su validación mediante RT-qPCR. El análisis de regresión mostró que la expresión de los genes ASF1B y MCL1, así como, el Gleason, la extensión extracapsular, invasión de vesículas seminales y los márgenes positivos eran factores pronósticos independientes de RB. El RS generado con los valores de expresión de estos genes y las variables clinico-patológicas era capaz de discriminar dos grupos de pacientes con diferencias significativas en la probabilidad de desarrollar una RB (HR 6.24; CI 3.23-12.4, p < 0.01). Además, el rendimiento del modelo combinado para clasificar los pacientes en alto y bajo riesgo de RB (AUC 0.82) fue superior al rendimiento de las variables clínico-patológicas solas (AUC 0.779) o de la expresión génica sola (AUC 0.683). No se encontraron interacciones directas entre los dos genes del modelo. Por otro lado, no se encontró una relación significativa entre los niveles de expresión génica y la presencia de diseminación a distancia o SCE. Sin embargo, tanto la edad al diagnóstico como la pT fueron factores pronósticos independientes de diseminación a distancia y SCE. En conclusión, la identificación de nuevos patrones de expresión génica relacionados con el desarrollo de RB en pacientes sometidos a una PR por un CaP clínicamente localizado, y su combinación con variables clínico-patológicas en forma de un clasificador pronóstico podría mejorar la estratificación de riesgo del CaP. Este nuevo clasificador pronóstico podría mejorar la selección de un tratamiento y seguimiento más personalizado en cada caso.
