OBJETIVOS: Se ha estudiado el comportamiento farmacocinético de ceftiofur en cabras lactantes tras la administración por las vías intravenosa y subcutánea (SC1) de una dosis de 2 mg/kg, y tras la administración del polímero P407 al 25% + carboximetilcelulosa al 2% por vía subcutánea (SC2) a la dosis de 6 mg/kg.
METODOLOGÍA: La determinación de ceftiofur en plasma y leche se realizó mediante HPLC con detección ultravioleta. Se realizó un ajuste a métodos farmacocinéticos compartimentales y no compartimentales. Ceftiofur se distribuye según un modelo bicompartimental abierto, tanto por vía intravenosa como por vía subcutánea en los dos casos.
RESULTADOS Y CONCLUSIONES: No se obtuvieron concentraciones de ceftiofur en leche por encima del límite de cuantificación de la técnica en ninguna de las tres vías estudiadas. Tras la administración intravenosa, la vida media obtenida para el ceftiofur (t1/2λz) fue de 4,21 h con un tiempo medio de residencia (MRT) de 4,27 h. Los volúmenes de distribución calculados en estado estacionario (Vss) y en función del área bajo la curva (Vz) resultaron ser de 0,18 L/kg y 0,31 L/kg respectivamente, indicando una limitada pero buena distribución orgánica. En cuanto al aclaramiento plasmático (Cl), éste alcanzó un valor de 0,007 L/kg/h. La formulación convencional por vía subcutánea, así como la formulación de liberación controlada (en solución del polímero P407 al 25% + carboximetilcelulosa al 2%), nos permitieron registrar los siguientes tiempos de semivida: 5,1 h y 41,13 h, respectivamente, con unos valores de MRT de 6,29 h y 25,11 h, respectivamente. La biodisponibilidad de ceftiofur en la formulación convencional alcanzó un valor de 85,16%. Valores similares se obtuvieron cuando se administró por vía subcutánea en solución del polímero P407 al 25% + carboximetilcelulosa al 2%, que fue del 84,43%. La absorción in vivo de ceftiofur desde las formulaciones convencional y de liberación controlada fue evaluada mediante deconvolución numérica y métodos no compartimentales. En el caso de la deconvolución numérica, las velocidades de absorción calculadas para las formulaciones SC1 y SC2 fueron de 56,64 ± 24,27 mg/h a 0,64 ± 0,26 h y 29,30 ± 5,10 mg/h a 1,92 ± 0,32 h, respectivamente. Mediante la aproximación no compartimental sólo se obtuvieron valores de MAT superiores al MRTIV (4,27 h) para las formulación SC2 (20,84 h). Estos resultados indican que las diferencias en las velocidades de elminación y en los tiempos medios de residencia pueden ser debidas a diferencias en los procesos de absorción. Se determinaron las concentraciones mínimas inhibitorias (MIC), la concentración preventiva de mutantes (MPC), el índice de prevención de mutantes (MPI) y la ventana de selección de mutantes para ceftiofur frente a cepas de Mannheimia haemolytica a fin de determinar los índices farmacocinético-farmacodinámicos óptimos. También se realizó un análisis del efecto in vitro y ex vivo sobre las mismas cepas. El análisis de los resultados muestra que la formulación de liberación controlada SC2 ante un régimen de dosis múltiples mostraría eficacia durante al menos 72 horas. Esto queda reforzado al analizar el efecto in vitro y ex vivo sobre las cepas de Mannheimia haemolytica que confirma por un lado el carácter tiempo dependiente de ceftiofur, con unas características especialmente favorables para la formulación polimérica SC2 al alargar el decrecimiento bacteriano hasta las 72 horas.
OBJECTIVES: The pharmacokinetics of ceftiofur was studied following intravenous and subcutaneous (SC1) administration of single doses of 2 mg/kg to healthy goats, and as a long-acting poloxamer 407 gel formulation and poloxamer 407 + carboxymethylcellulose (SC2) of 6 mg/kg.
METHODS: Plasma concentrations were determined by HPLC assay with ultraviolet detection. Data were fitted to compartmental and non compartimental pharmacokinetic methods. The ceftiofur plasma concentration versus time data after intravenous and extravascular administrations could best be described by a two compartment open model.
RESULTS AND CONCLUSIONS: The ceftiofur terminal half-life (t½z) was 4,21 h after intravenous administration, with a mean residence time (MRT) of 4,27 h. The apparent volumes of distribution calculated at steady-state (Vss) and by the area method (Vz) were 0,18 and 0,31 L/kg, respectively, indicating a wide body distribution. Total body clearance was 0,007 L/kg/h. After extravascular administrations, terminal half-lives were 5,10 and 41,12 h for ceftiofur administration subcutaneously for conventional formulation and for long-acting poloxamer 407 + carboxymethylcellulose, respectively. MRT values obtained were 6,29 and 25,11 h respectively. Absolute bioavailability was 85,16% after ceftiofur subcutaneous administration of conventional formulation. Similar value was obtained, 84,43 %, after ceftiofur administration subcutaneously with long-acting poloxamer 407 + carboxymethylcellulose. The in vivo ceftiofur absorption rate from conventional and poloxamer formulation was estimated by non-compartmental method and numeric deconvolution. In the case of numeric deconvolution, the calculated absorption rates and the cumulative absorption in terms of fraction input SC1 and SC2 formulations were 56,64 ± 24,27 mg/h at 0,64 ± 0,26 h and 29,30 ± 5,10 mg/h at 1,92 ± 0,32 h, respectively. From non-compartmental approach, only the MAT values for SC2 (20,84 h) was higher than MRTIV (4,27 h). These results show that the differences on elimination rate constants and mean residence times between conventional SC1 and long-acting SC2 formulations must be due to differences on the absorption process. Minimal inhibitory concentrations (MIC) assays of ceftiofur against different strains of Mannheimia haemolytica were performed in order to compute pharmacodynamic surrogate markers. In vitro and ex vivo analysis were performed over the same strains. From these data, it is concluded that in a multiple dose regimen of ceftiofur for the SC2 formulation, efficacy would prolonge longer than 72 h. This conclusion has been inforced by the in vitro and ex vivo analysis showing the time-dependent profile of ceftiofur, and also showing a growth decay of bacteria until at least 72 h.
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