Implicación de la regulación epigenética y diseño y validación de fármacos epifenéticos para el tratamiento de la leucemiia aguda linfoblástica
- Autores: Rodrigo Barriuso Porras
- Directores de la Tesis: Manuel Pérez Mateos (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Burgos ( España ) en 2021
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Enrique Saldaña Fernández (presid.), Sonia Ramos Gómez (secret.), Silvia María Albillos García (voc.), Javier de las Rivas Sanz (voc.), Andoni Garitano Trojaola (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Avances en Ciencia y Biotecnología Alimentarias por la Universidad de Burgos
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
La Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) es una neoplasia hematológica, que afecta a los procesos de linfopoyesis de linfocitos T (LLA-T) o linfocitos B (LLA-B) Estas patologías se caracterizan por presentar una proliferación excesiva de linfoblastos inmaduros y no funcionales, provocando complicaciones anatómicas y fisiológicas, y requiriendo tratamiento oncológico a distintos niveles.
Muchos de los casos diagnosticados de LLA presentan múltiples tipos de mutaciones génicas, siendo frecuentes las poliploidías y traslocaciones. Sin embargo, cerca del 40% de los casos diagnosticados de LLA presenta alteraciones única y exclusivamente epigenéticas.
La epigenética es el conjunto de mecanismos que se encargan de regular la expresión normal de los genes. Se trata de un sistema perfectamente coordinado y equilibrado que mantiene una correcta expresión génica en las células de nuestro organismo.
Fundamentalmente son cuatro mecanismos los que lo conforman: metilación de DNA, modificación covalente de histonas, remodelado de nucleosomas y los RNA largos no codificantes (lnc-RNA) En este trabajo nos hemos centrado principalmente en el estudio de los niveles de metilación de las 5 lisinas clave de la H3 de los nucleosomas. Según nuestros resultados, hay enzimas metilasas como G9a/EHMT2 y EZH2 que pueden candidatos a diana con interés farmacológico. También hemos confirmado que en LLA hay una pérdida global de la marca represiva 3mK27H3, que parece deberse a un desajuste multifactorial de varios reguladores. La restauración de esta marca podría ser clave en la reversión de las células leucémicas a células normales.
Se han descrito alteraciones del sistema epigenético en muchos tipos de cáncer, y según las conclusiones de trabajos previos, es posible que estos desajustes sean clave en el proceso del inicio y desarrollo de la LLA.
Los mecanismos epigenéticos tienen una ventaja esencial respecto a las mutaciones, y es su reversibilidad. Este hecho les permite postularse como dianas terapéuticas interesantes, para el desarrollo de nuevos fármacos y tratamientos.
Los fármacos clásicos para la LLA presentan elevada toxicidad, y en algunos casos, sus mecanismos de acción son limitados. Es imprescindible buscar nuevas dianas terapéuticas e inhibidores específicos, para el diseño de nuevos tratamientos eficaces y personalizados.
Un mayor conocimiento de las enzimas epigenéticas y de los mecanismos que regulan en la LAL, nos ayudará a comprender mejor los factores implicados en el desarrollo de esta enfermedad, y a orientar el desarrollo de nuevas terapias encaminadas a mejorar considerablemente la calidad de vida de estos pacientes.
