Estudio clínico y de neuroimagen de la función noradrenérgica como indicador precoz de deterioro cognitivo
- Autores: Inés del Cerro San Ildefonso
- Directores de la Tesis: J. M. Menchón Magriñá (dir. tes.), Carles Soriano Mas (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2021
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Daniel Cardinali (presid.), Oren Contreras Rodríguez (secret.), David Bartrés Faz (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
Los trastornos neurocognitivos (TNC) son un grupo heterogéneo de entidades clínicas cuya característica principal es el deterioro de todas o algunas de las capacidades funcionales y cognitivas previamente adquiridas por el individuo. Entre ellos encontramos el TNC mayor, que a pesar de que se presenta por múltiples etiologías, su causa más común es la enfermedad de Alzheimer (EA). Las marcas neuropatológicas distintivas de esta patología son la acumulación de placas de proteína β-amiloide (Aβ) y la de proteína tau hiperfosforilada que forma, entre otros, ovillos neurofibrilares (ONFs). El primer lugar en el que se han detectado cambios en el proceso de formación de estas acumulaciones es el locus coeruleus (LC), núcleo situado en el tegmento pontino y que es la mayor fuente de noradrenalina del sistema nervioso central. La integridad estructural del LC se ha investigado tanto en EA como en población en riesgo de desarrollar EA, sin embargo la preservación funcional de este núcleo a lo largo del continuum del TNC restaba sin estudiar.
En esta tesis presentamos dos estudios centrados en la evaluación de la conectividad funcional entre el LC y diferentes regiones corticales y subcorticales, en grupos en riesgo de desarrollo de EA, como son los hijos de pacientes con EA (H-EAIT), individuos con deterioro cognitivo leve (DCL) y pacientes con trastorno depresivo mayor en edad avanzada (TDM), con el fin de comprobar si la medición de la funcionalidad del LC puede constituir un marcador precoz del comienzo del proceso neurodegenerativo en estas etapas tempranas del TNC. El primer estudio se centra en analizar la conectividad del LC en un grupo de H-EAIT, comparado con una muestra de sujetos sanos, durante una secuencia de resonancia magnética funcional en esta de reposo. En el segundo estudio se incluyó un grupo de DCL, otro de TDM y un grupo control. En este caso se estudió la conectividad del LC durante la realización de una tarea oddball o de detección de estímulos, que se ha asociado de manera directa con la actividad del LC. En ambos casos correlacionamos los resultados de los análisis de neuroimagen con medidas clínicas, neuropsicológicas y conductuales, con el fin de caracterizar los patrones de alteración y su asociación con posibles variables clínicas o cognitivas.
Nuestros resultados apuntan a la disminución de la conectividad global del LC en el grupo de H-EAIT durante el estado de reposo y en TDM ante la detección de estímulos salientes u oddball. En ambos grupos observamos un decremento de la conectividad entre el LC y regiones del cerebelo posterior, implicadas, al igual que el LC, en la modulación de la actividad de la red por defecto, la red de control ejecutivo y la red de saliencia cerebrales. Además, el grupo de TDM se caracteriza por presentar una disminución de la conectividad entre el LC y el giro fusiforme y la corteza cingulada anterior (CCA) ante los estímulos oddball. En el primer estudio encontramos una correlación positiva entre la conectividad del LC-cerebelo posterior y medidas de recuerdo diferido en una prueba de memoria, tanto en los H-EAIT como en los controles, que estaría señalando la implicación de este patrón en la función mnésica; y además se encontró una asociación negativa con la severidad de síntomas depresivos en el conjunto de la muestra. En los TDM, la conectividad LC-CCA, además se asoció negativamente con medidas de severidad y de carga del trastorno depresivo, reflejo de la diferenciación entre dos subgrupos de pacientes depresivos: aquellos con un episodio activo de depresión y otro grupo que se encontraba en remisión.
Los resultados de este estudio confirman que la evaluación de la alteración funcional del LC es posible mediante resonancia magnética funcional y que existen alteraciones en la conectividad de este núcleo en estadios iniciales del TNC y en población con un riesgo incrementado de desarrollo de EA, además apoyan la implicación del LC en la modulación de regiones corticales y subcorticales implicadas en distintas funciones como la memoria o la regulación del arousal y de la atención. Esta tesis supone un punto de base para la investigación más profunda del LC a lo largo del continuo del TNC, con el fin de poder desarrollar herramientas diagnósticas no invasivas que nos permitan detectar precozmente el proceso neurodegenerativo y crear tratamientos y pronósticos más personalizados.
