Efecte de la variabilitat genètica de ddr1 en la matèria blanca cerebral i en la velocitat de processament en pacients amb un trastorn de l'espectre de l'esquizofrènia i altres psicosis
- Autores: Cinta Gas Prades
- Directores de la Tesis: Elisabet Vilella Cuadrada (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Rovira i Virgili ( España ) en 2021
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francesc Xavier Arrufat Nebot (presid.), María del Mar Mestre (secret.), Itziar Montalvo Aguirrezabala (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Salud, Psicología y Psiquiatría por la Universidad de Almería y la Universidad Rovira i Virgili
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
El gen del receptor domini de la discoidina 1 (DDR1) està situat a la regió 6p24.21, que conté el complex major d’histocompatibilitat que ha estat relacionat amb l’esquizofrènia. El DDR1 és un receptor tirosina-cinasa que és activat per col•lagen i al cervell és predominantment expressat per oligodendròcits. Els oligodendròcits formen la beina de mielina al sistema nerviós central (SNC) i la hipòtesi que estan involucrats en el desenvolupament dels trastorns de l’espectre de l’esquizofrènia i altres psicosis (TEEAP) està prenent força. S’ha observat una associació entre l’esquizofrènia i els single nucleotide polymorphisms (SNPs) del DDR1 rs1049623, rs2267641 i rs2239518. L’SNP rs1049623 està en alt desequilibri de lligament amb el rs1264323, que està localitzat a la regió reguladora. Per altra banda, l’SNP rs2267641 està localitzat en una seqüència A2RE del gen DDR1 que està involucrada en l’splicing alternatiu de les isoformes DDR1b i DDR1c i el transport dels ARNm abans de ser traduït a proteïna. S’ha evidenciat que l’expressió de l’ARNm DDR1c es troba incrementada en cervells de pacients amb esquizofrènia.
Els TEEAP són trastorns altament heretables caracteritzats per símptomes positius i negatius així com dèficits cognitius. Múltiples estudis mitjançant neuroimatge han evidenciat alteracions en la microestructura de la matèria blanca in vivo en aquests pacients.
- Hipòtesi:
Amb els antecedents de que disposàvem ens vam proposar replicar l’associació de DDR1 amb TEEAP en una altra mostra i estudiar si les variants del gen DDR1 conferien susceptibilitat per presentar un TEEAP en associació amb variacions de la microestructura blanca cerebral i els dèficits neurocognitius com la velocitat de processament (VP).
- Objectius:
1) Realitzar una recopilació sistemàtica de la informació disponible sobre l’expressió gènica i proteica de DDR1 en SNC, tant en humans com en models animals i en els diferents tipus de cèl•lules, i descriure la relació de DDR1 amb malalties del SNC.
2) Replicar l’associació de DDR1 amb TEEAP en una mostra gran de pacients i controls procedents de tot l’estat espanyol.
3) Determinar la influència dels SNPs de DDR1 (rs1264323 i rs2267641) en la VP en una mostra de pacients amb diagnòstic de TEEAP establert.
4) Determinar la influència dels SNPs de DDR1 (rs1264323 i rs2267641) en la VP en dues mostres independents de pacients en primeres fases de la psicosi i en controls sans.
5) Explorar mitjançant l’anisotropia fraccional (FA, en anglès), la relació entre la microestructura de la matèria blanca cerebral, la velocitat de processament i el genotip DDR1 en una mostra de pacients amb diagnòstic de TEEAP establert.
- Mètodes:
En primer lloc vam realitzar una revisió bibliogràfica sistemàtica sobre el paper de DDR1 en el SNC.
Posteriorment, per replicar la relació entre TEEAP i les variants del gen DDR1 es va realitzar un estudi amb un disseny cas-control on pacients i controls (n=1193 i n=1839, respectivament) van ser genotipats pels SNPs rs1264323 i rs2267641 de DDR1 i es van comparar les freqüències.
Per explorar la relació entre els SNPs (rs1264323 i rs2267641) de DDR1 i la VP en TEEAP establert es va avaluar la VP en 194 pacients utilitzant la part A del Trail Making Test (TMT-A) i es van obtenir els genotips per DDR1. Per comparar la VP i els grups genotípics de DDR1 vam realitzar un anàlisi de covariància. Per altra banda, es va estudiar també aquesta relació en dues mostres independents de pacients en primeres fases de la psicosi (n=75 i n=312, respectivament) comparant-se als respectius controls sans (n=57 i n=160, respectivament).
Per últim, es va seleccionar un grup de pacients (n=54) en base al genotip rs1264323 i van ser reavaluats, incloent una prova de diffusion tensor imaging (DTI) per ressonància magnètica cerebral. Per testar les associacions entre VP, la microestructura de la matèria blanca i el genotip DDR1, primer es van localitzar les regions de matèria blanca on la FA va correlacionar amb la VP i després es va testar si la FA mostrava diferències entre els genotips de rs1264323.
- Resultats:
Es van aportar dades ordenades i exhaustives sobre l’expressió de DDR1 en els diferents tipus cel•lulars de SNC tant en rosegadors com en humans, informació sobre la variabilitat genètica de DDR1 i patologies del SNC i perifèric i evidència sobre el rol rellevant de DDR1 en el procés de mielinització apuntant-se un paper en la fisiopatologia d’algunes malalties neuropsiquiàtriques.
Es va replicar l’associació de DDR1 amb TEEAP (rs1264323, p=0.015). Observant-se que els portadors del genotip rs1264323AA combinats amb el rs2267641AC/CC presentaven risc per TEEAP comparats amb les altres combinacions genotípiques. Pel que fa a la relació de les variants de DDR1 amb els pacients amb TEEAP establert vam trobar que els pacients amb el genotip rs2267641CC presentaven una disminució de la VP comparat amb els pacients amb el genotips AA i AC (p=0.009). En canvi, vam trobar que la combinació genotípica de risc (rs1264323AA-rs2267641AC/CC) estava associada a un increment de la VP en els pacients en primeres fases de la psicosi però no en els controls sans.
Finalment vam observar que els pacients amb TEEAP establert amb el genotip rs1264323AA van mostrar una disminució de la FA en regions de la matèria blanca associades a una disminució de la VP.
- Conclusions:
Les variants de DDR1 podrien conferir un risc pels TEEAP mitjançant alteracions en la microestructura de la matèria blanca que conduirien a una disfunció cognitiva. Els resultats suggereixen que les variants de DDR1 tenen una associació directa amb la VP en les primeres fases del trastorn però una associació indirecta conforme el trastorn progressa.
