Resumen de Genètica i epigenètica de les addiccions i trastorns comòrbids
La adicción es un trastorno neuropsiquiátrico complejo caracterizado por el uso compulsivo e incontrolado de un estímulo adictivo como las drogas de abuso o la comida, entre otros. Se trata de una enfermedad compleja a la que contribuyen factores genéticos y ambientales, con la epigenética como posible conector. Aunque los estudios familiares y de gemelos han permitido establecer una elevada contribución de la genética a la enfermedad, aún no conocemos bien los mecanismos moleculares subyacentes. Además, muchos estudios han determinado una elevada comorbilidad de las adicciones con otros trastornos psiquiátricos, que se podría explicar, al menos en parte, por una base genética compartida.
Los trabajos que se presentan en esta Tesis Doctoral han contribuido al estudio e identificación de factores genéticos y epigenéticos que predisponen a las adicciones y a trastornos psiquiátricos comórbidos. En primer lugar, hemos estudiado la contribución de variantes y genes previamente asociados a la dependencia de drogas. Concretamente, hemos replicado en nuestra muestra de dependencia de drogas una asociación descrita previamente en un estudio de asociación a escala genómica y hemos descartado que NFAT5, codificado por un gen candidato a la adicción a cocaína, module la liberación de dopamina a través de la regulación de la expresión de DDC en dos líneas celulares neurales dopaminérgicas. En segundo lugar, hemos identificado factores epigenéticos de susceptibilidad a la adicción a drogas y a la comida. Hemos descrito dos variantes que afectan a la metilación de sitios CpG y una variante que puede afectar a la unión de miRNAs, señalando los genes CTNNBL1, SCP2, ECHDC2 y PLCB1 como candidatos al trastorno. También hemos identificado mRNAs y miRNAs diferencialmente expresados en el núcleo accumbens y la corteza prefrontal medial de ratones con diferente comportamiento hacia un fenotipo de adicción a la comida (vulnerables y resistentes). Algunos de los genes destacados presentaban alteraciones de la metilación en la región promotora que podían explicar los cambios de expresión génica observados. A continuación, estudiamos la implicación de variantes que afectan a la metilación de sitios CpG en el TDAH, un trastorno altamente comórbido con las adicciones. En este estudio hemos identificado múltiples variantes asociadas al trastorno con un efecto en la metilación de sitios CpG. Algunas de estas variantes tienen un impacto sobre la expresión de los genes ARTN, C2orf82 y PIDD1, señalándolos como posibles contribuidores al trastorno. Para el gen C2orf82, hemos confirmado que se expresa en el cerebro de ratón, especialmente en el núcleo accumbens. Además, también hemos realizado el fenotipado de un modelo murino knock-out (KO) del gen C2orf82, observando que los ratones KO presentan hipolocomoción, más impulsividad y una menor motivación por la cocaína. Finalmente, hemos identificado múltiples variantes que afectan a la metilación y a la expresión en cerebro de ocho genes con efectos pleiotrópicos en varios trastornos psiquiátricos.
