Neuroinflammation and insulin resistance underly cognitive impairment. Sex differences and potential treatments
- Autores: Sandra Sánchez-Sarasua
- Directores de la Tesis: Ana Mª Sánchez Pérez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Jaume I ( España ) en 2021
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Nisrin Elmlili (presid.), María José Sánchez Catalán (secret.), Omar Cauli (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas y Salud por la Universidad Jaume I de Castellón
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Existe una correlación entre neuroinflamación y diabetes tipo II, la cual se caracteriza por una respuesta a la insulina disminuida a pesar de haber insulina disponible (resistencia a insulina -RI-). El ácido abscísico (ABA) es una fitohormona que también se ha encontrado en mamíferos. En roedores, ABA tiene un efecto anti-inflamatorio, regulando la respuesta inmune periférica, y mejora la sensibilidad a la insulina. Por tanto, hipotetizamos que la administración crónica de ABA puede ejercer un efecto protector en un modelo de neuroinflamación inducida por dieta alta en grasa (DAG) en rata. Observamos que ABA logra contrarrestar la RI periférica. A nivel cognitivo, ABA rescata las alteraciones en memoria. En hipotálamo e hipocampo, la DAG aumenta los niveles de marcadores pro-inflamatorios, como TNF-α, APP o microglía reactiva, pero ABA reduce su expresión. En hipocampo, la DAG reduce los niveles de BDNF y también la neurogénesis, siendo ambas alteraciones restauradas por ABA.
Uno de los mecanismos subyacentes a la RI es la alteración de los sustratos del receptor de insulina (IRS). Nuestro modelo no altera la expresión del receptor de insulina en hipocampo, sin embargo reduce IRS2 y aumenta IRS1. Esto podría indicar que la expresión de IRS1 e IRS2 es regulada de forma distinta. Además, ABA logra rescatar los cambios en los niveles de IRS1 e IRS2 producidos por la DAG. Los datos aportados sobre ABA demuestran los efectos terapéuticos de esta fitohormona, pudiendo sustituir a fármacos con efectos secundarios adversos.
Con el fin de estudiar el efecto de la RI en ausencia de neuroinflamación, diseñamos un AAV capaz de silenciar específicamente IRS1. Un mes después de haberlo inyectado en hipocampo, las ratas hembras muestran una mayor susceptibilidad al efecto del AAV shIRS1 ya que muestran déficits en memoria espacial y de reconocimiento, mientras que los machos únicamente en memoria espacial. Al analizar el hipocampo post-mortem, vimos que el AAV había entrado mayoritariamente en neuronas parvalbumina-positivas y somatostatina-positivas del hilus del giro dentado. También había marcaje del AAV en el septum medial, área que recibe proyecciones del hipocampo, y observamos que el AAV shIRS1 reducía la plasticidad sináptica en esa zona. Por tanto, pequeñas modificaciones en la señalización de insulina, como es la inactivación parcial de IRS1, pueden conllevar problemas cognitivos en ausencia de neuroinflamación.
Por último, en un estudio piloto, utilizamos un modelo de TDAH en ratón. En TDAH también existe una inflamación subyacente puesto que en sangre de pacientes se ha observado un aumento de citoquinas pro-inflamatorias. El modelo de TDAH parece producir distinta sintomatología en machos y hembras. En machos parece aumentar su impulsividad, hiperactividad y sensibilidad al dolor, pero esto no ocurre en hembras. ABA parece producir distintos efectos en ambos sexos: tiende a aumentar la hiperactividad y sensibilidad al dolor en hembras, mientras que en machos parece mejorar los síntomas. Para confirmar estos resultados habría que aumentar el número de animales pero pone en evidencia la necesidad de investigar en ambos sexos para ajustar los tratamientos farmacológicos.
