Infiltración peritumoral en glioblastomas multiformes, estudio de la angiogénesis tumoral mediante correlación inmuno-histo-radiológica
- Autores: Ana Azahara García Ortega
- Directores de la Tesis: Salvador Martínez Perez (dir. tes.), María Victoria Vázquez Sáez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Murcia ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: M. Reus-Pintado (presid.), Francisca Velázquez (secret.), Augusto Silva González (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Integración y Modulación de Señales en Biomedicina por la Universidad de Murcia
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: DIGITUM
- Resumen
- español
INTRODUCCIÓN El glioblastoma multiforme (GBM) es el tumor maligno primario más frecuente del sistema nervioso central y el más agresivo en adultos.
La heterogeneidad histológica no está limitada sólo al tumor, sino que también se extiende al tejido peritumoral. El frente de infiltración, clásicamente poco estudiado y sin repercusión en la gradación del estadio tumoral y la toma de decisiones terapéuticas, parece un lugar clave para actuar con las nuevas terapias inmunológicas.
El tejido peritumoral se define en Resonancia Magnética (RM) como el área de cerebro alrededor del tumor, hiperintensa en secuencias potenciadas en T2 y sin realce de contraste. No obstante, necesitamos establecer la correlación anatomopatológica con las técnicas de RM avanzada para definir mejor esta área.
La supervivencia global (SG) en pacientes con GBM varía significativamente. Es esencial poder predecir la evolución mediante factores pronósticos independientes que nos permitan seleccionar la mejor terapia e incrementar la supervivencia.
OBJETIVOS - Valorar la infiltración peritumoral de los tumores de alto grado mediante las técnicas de RM avanzada: difusión (DWI), tensor de la difusión (DTI), espectroscopia multivoxel y perfusión.
- Valorar la alteración en la microvasculatura cerebral peritumoral en relación con los pericitos. Demostrar que los pericitos son los que condicionan la malformación vascular y no la neovascularización.
- Buscar marcadores radiológicos reproducibles en la infiltración tumoral que puedan correlacionarse con las alteraciones inmuno-histoquímicas estudiadas en la pieza quirúrgica.
- Establecer si los marcadores radiológicos en el momento del diagnóstico pueden correlacionarse con la supervivencia global.
MATERIAL Y MÉTODOS En 70 pacientes con GBM confirmado se realizó estudio radiológico mediante las técnicas de RM avanzada. Un neurorradiológo experto obtuvo valores tumorales y peritumorales relativos respecto a la sustancia blanca contralateral a partir de los mapas de ADC en DWI, fracción de anisotropía (FA) en DTI, cocientes de metabolitos del espectro y volumen sanguineo cerebral (VSC) en perfusión. En 28 casos se seleccionó el área de mayor infiltración peritumoral radiológica y se obtuvieron muestras de tejido peritumoral en el quirófano para estudio inmuno-histológico. Las variables histológicas estudiadas fueron: infiltración perivascular de células tumorales GFAP positivas (proteína gliofibrilar ácida), malformación vascular (MV) como vasos tortuosos con aspecto glomeruloide, presencia de células NG2 immunopositivas (pericitos) en la pared vascular e infiltración de células con carácter macrofágico (inmunopositivas para CD68) en el parénquima peritumoral.
Se realizó un análisis estadístico de las variables radiológicas e histológicas.
RESULTADOS Las técnicas de RM avanzada son capaces de valorar la infiltración peritumoral, al diferenciar el tejido tumoral del peritumoral de forma estadísticamente significativa, a excepción del cociente colina / creatina (CHO / CR), que no obstante podría ayudarnos a delimitar el frente de infiltración.
Las alteraciones de la microvasculatura cerebral detectadas en la pieza quirúrgica han demostrado tener una correlación significativa entre los marcadores histológicos de MV y GFAP con el marcador NG2 o pericito, por lo tanto podemos postular que los cambios histológicos en el frente infiltrativo estarían condicionadas por el pericito.
Los marcadores radiológicos que presentaron correlación con las alteraciones detectadas en la pieza quirúrgica fueron: GFAP con ADC tumoral y peritumoral relativos (r) como marcadores de infiltración, MV con VSCr tumoral y cociente CHO/CR peritumoral, NG2 con VSCr tumoral y lípidos peritumorales y el CD68 con VSCr tumoral y el cociente colina/N-acetilaspartato (CHO/NAA) peritumoral.
Los marcadores que resultaron ser factores pronósticos independientes respecto a la supervivencia fueron: de las variables radiológicas el ADCr peritumoral, el cociente CHO/NAA peritumoral y los valores normalizados de lípidos tumorales a 1.3ppm, y de las variables histológicas, el GFAP y la malformación vascular. La edad también resultó ser un factor pronóstico independiente.
- English
INTRODUCTION Glioblastoma multiforme (GBM) is the most aggressive and frequent primary malignant tumor of the central nervous system in adults.
The histological heterogeneity of GBM is not limited to the tumor, but also extends to the peritumoral tissue. Actually, the tumor infiltration front, classically under-studied and without repercussion in the stage gradation and therapeutic decision making, seems to be a key place to understand GBM growth and a target for new immunological-based therapies.
The peritumoral tissue is defined in Magnetic Resonance (MR) as the brain area around the tumor, hyperintense in T2WI sequences and without contrast enhancement. However, we need to define correlation between pathology and advanced MR techniques to better define this area.
Overall survival (OS) in patients with GBM varies significantly. It is essential to be able to predict the evolution by independent prognostic factors that allow us to select the best therapy and increase survival.
OBJECTIVES - To evaluate the peritumoral infiltration of high-grade tumors according to advanced MR imaging techniques: diffusion weighted imaging (DWI), diffusion tensor imaging (DTI), multivoxel spectroscopy and perfusion weighted imaging.
- To assess the alteration in the peritumoral cerebral microvasculature with respect to the pericytes. To study the role of perycites in vascular malformation.
- Search for reproducible radiological markers in tumor infiltration that can be correlated with the immunohistochemical alterations studied in the surgical specimen.
- To know if radiological markers at the time of diagnosis can be correlated with the overall survival of GBM patients.
MATERIAL AND METHODS In 70 patients with confirmed GBM, radiological study was performed using advanced MR techniques. Relative tumor and peritumoral values were obtained with respect to the contralateral white matter and applied to maps of apparent diffusion coefficient (ADC) in DWI, fractional anisotropy (FA) in DTI, multiple metabolite ratios and cerebral blood volume (CBV) in perfusion weigthed imaging.
In 28 cases, the area of greatest radiological peritumoral infiltration was selected and peritumoral tissue samples were obtained during surgery for immunohistochemical study. The histological variables studied were: perivascular infiltration of GFAP tumor cells (glial fibrillary acidic protein), vascular malformation (VM) as tortuous vessels with glomeruloid appearance, presence of immunopositive NG2 cells (pericytes) in the vascular wall and infiltration of macrophage cells (immunopositive for CD68) in the peritumoral parenchyma.
A statistical analysis of the radiological and histological variables was performed.
RESULTS The advanced MR techniques are able to identify the peritumoral infiltration, by differentiating the tumor tissue from the peritumoral tissue significantly, except for the choline / creatine ratio (CHO / CR) which could nevertheless help us to delimit the infiltration front.
Alterations of the cerebral microvasculature detected in the surgical specimen have shown significant correlation between histological markers of VM and GFAP and the NG2 marker or pericyte; therefore, we can postulate that these histological changes would be conditioned by the pericyte.
The radiological markers that correlated with the alterations detected in the surgical specimen were: GFAP with tumoral and peritumoral relative (r) ADC values as infiltration markers, VM with tumoral rCBV and peritumoral CHO / CR ratio, NG2 with tumoral rCBV and peritumoral normalized values of lipids and CD68 with tumoral rCBV and peritumoral choline / N-acetylaspartate (CHO / NAA) ratio.
Markers that turned out to be independent prognostic factors for survival were: from the radiological variables the peritumoral rADC values, the peritumoral CHO / NAA ratio and the normalized values of tumor lipids at 1.3ppm, and from the histological variables, the GFAP and the VM. Age also turned out to be an independent prognostic factor.
- español
