Combate de las resistencias asociadas a helicobacter pylori: síntesis y evaluación in vivo de nuevos antimicrobianos contra dianas específicas de la bacteria
- Autores: Sandra Salillas Berges
- Directores de la Tesis: Javier Sancho Sanz (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Zaragoza ( España ) en 2021
- Idioma: español
- Materias:
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- Resumen
Helicobacter pylori (H. pylori) establece la infección bacteriana más prevalente en todo el mundo mediante la colonización de la mucosa gástrica de los humanos. La creciente resistencia de esta bacteria a los antimicrobianos genéricos utilizados en el tratamiento de dicha infección ha reducido considerablemente su eficacia en la erradicación de la misma y, por tanto, en el combate de las enfermedades asociadas, que pueden ir desde gastritis crónica hasta úlceras pépticas, adenocarcinoma gástrico o linfoma del tejido linfoide asociado a la mucosa gástrica. Esto ha propiciado la búsqueda de tratamientos alternativos dirigidos contra dianas específicas de H. pylori tales como su flavodoxina, una pequeña proteína redox que participa en una reacción metabólica esencial para la viabilidad bacteriana. Estudios previos del grupo de investigación en el que se ha llevado a cabo la presente tesis doctoral permitieron caracterizar la flavodoxina de H. pylori e identificar, a través de un cribado experimental, varios inhibidores de la misma, cuya derivatización condujo al desarrollo de algunos compuestos con mayor capacidad bactericida frente a H. pylori. La actual tesis doctoral constituye la continuación de este trabajo, teniendo como finalidad contribuir al combate de esta insidiosa infección mediante el desarrollo de nuevos antimicrobianos selectivos. De esta manera, se han diseñado y sintetizado nuevas variantes redox de los inhibidores de la flavodoxina de H. pylori identificados en trabajos anteriores del grupo, algunos de los cuales han demostrado ser capaces de inhibir el crecimiento de varias cepas clínicas H. pylori resistentes a antibióticos genéricos, así como de reducir la colonización gástrica e incluso erradicar la infección en ratones infectados por esta bacteria. La derivatización de los mismos ha permitido incrementar su solubilidad acuosa, mejorando así su estabilidad metabólica y sus propiedades farmacocinéticas. Por otro lado, el estudio de la actividad antimicrobiana de estas sustancias frente a un panel de bacterias pertenecientes a diferentes filos ha probado su selectividad por H. pylori. Pese a que el mecanismo de acción in vivo de esta serie de compuestos todavía necesita ser esclarecido, se ha demostrado que todos ellos se unen a la flavodoxina de H. pylori in vitro, lo que mantiene a esta proteína como su diana más probable. El hecho de que ninguna de estas moléculas se vea afectada significativamente por sistemas de eflujo, al menos en cepas de H. pylori sensibles a los mismos, junto con la aparentemente limitada capacidad de esta bacteria de desarrollar resistencia frente a dichos compuestos, respalda su utilidad para combatir la creciente resistencia de esta bacteria a los antibióticos de uso habitual y para limitar el desarrollo de nuevas resistencias, algo que también podría lograrse mediante el uso combinado de los mismos con otros fármacos. De hecho, dado que algunas de estas sustancias muestran un efecto sinérgico cuando se combinan con rabeprazol, el uso de estos compuestos en terapias contra H. pylori que contengan dicho inhibidor de la bomba de protones podría incrementar la eficacia de las mismas. Todos estos resultados enfatizan el potencial farmacológico de los compuestos sintetizados en este trabajo de investigación, los cuales, si bien necesitan ser estudiados en mayor profundidad, podrían constituir una opción terapéutica alternativa en el combate de la creciente resistencia asociada a H. pylori.
