Muerte celular por sobrecarga de calcio citoprotección por calcio-antagonistas

• Autores: María Cano Abad
• Directores de la Tesis: Manuela García López (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2000
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Pedro Sánchez García (presid.), Francisco Javier Abad Santos (secret.), Valentín Ceña Callejo (voc.), Jaime Renart Pita (voc.), María Angeles Moro Sánchez (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Farmacodinámica
      • Acción de los medicamentos
    • Farmacología
      • Evaluación de medicamentos
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• Resumen

  • En la presente tesis nos planteamos esclarecer los mecanismos básicos de la muerte celular tras un episodio isquémico cerebral y el posible rescate farmacológico.

    Es bien sabido que la sobrecarga de CA2+ produce muerte celular. En la isquimia, la falta de oxigeno y de glucosa, conduce a una despolarización incontrolada neuronal, liberándose a la hendidura sináptica aminoácidos excitadores, tales como glutamato, que al interaccionar con sus receptores de membrana posináptica cierran un círculo vicioso de hiperexcitabilidad neuronal donde el Ca2+ accede al interior celular a tráves de los receptores de NMDA, canales de Ca2+ voltaje accede al interior celular a través de los receptores de NMDA, canales de CA2+ voltaje dependiente (CCVD), de las bombas de Ca2+ trabajanod en sentido reverso y por el vaciamiento de los depósitos intracelulares de Ca2+. Como modelo celular hemos empleado, la célula cromafín bovina. Esta expresa CCVD del tipo neuronal, L, N, P/Q, por lo que es un excelente modelo para esclarecer los mecanismos básicos de la muerte celular por sobrecarga de CA2+ y la búsqueda de fármacos neuroprotectores.

    El parámetro que nos sirvió para determinar la viabilidad celular fue la láctico deshidrogenasa, que se libera al medio extracelular cuando la membrana citoplasmática se rompe. Hemos desarrollado distintos modelos " in vitro" de sobrecarga de Ca 2+; para ello hemos empleado diferentes herramientas farmacologicas tales como; veratridina, bario, ouabaína, 6 hidroxidopamina, agonistas de los canales de calcio del suptipo L en presencia de una despolarización moderada. En la búsqueda de fármacos neuroprotectores cuyo mecanismos fuera evitar precisamente la sobrecarga de CA2+ letal. Se han empleado bloqueantes de CCVD selectivos ( dihidropiridinas, conotoxina GVIA conocctoxina MVIIC y la agtoxina IVA) antagoistas de amplio espectro (lubeluzol, dotaricina, flunaricina, penfluridol). Se ha realizado un estu