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Mutaciones de adenocarcinomas nasosinusales: el papel de la secuenciación de nueva generación

  • Autores: Paula Sánchez Fernández
  • Directores de la Tesis: Jose Luis Llorente Pendás (dir. tes.), Marinus Antononius Jacobus Arnolous Hermsen (codir. tes.)
  • Lectura: En la Universidad de Oviedo ( España ) en 2021
  • Idioma: español
  • Tribunal Calificador de la Tesis: Carlos Suárez Nieto (presid.), Luis Manuel Junquera Gutiérrez (secret.), Carmelo Morales Angulo (voc.), Jhudit Pérez-Escuredo (voc.), B. Vivanco Allende (voc.)
  • Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina y Oncología Molecular por la Universidad de Oviedo
  • Materias:
  • Texto completo no disponible (Saber más ...)
  • Resumen
    • Los ITAC tienen una baja incidencia, de 0,003 por cada 100.000 habitantes/año y un mal pronóstico, con una alta tasa de recidivas locales que condiciona una supervivencia global del 65% a los 5 años. Su tratamiento se basa fundamentalmente en la cirugía y la radioterapia con una mala respuesta, en general, a las quimioterapias actuales.

      La necesidad de mejorar el control local, aumentar la supervivencia y preservar la función del órgano nos ha llevado a buscar nuevas opciones terapéuticas. Hasta ahora, las clasificaciones basadas en la histopatología se han mostrado poco útiles a la hora de plantear tratamientos personalizados y los estudios genéticos en ITAC son escasos por la dificultad para organizar ensayos clínicos y conseguir series amplias.

      Hipótesis. Considerando que el cáncer es una enfermedad genética, todos los tumores podrían tener alteraciones genético-moleculares que sirvieran como dianas de terapias biológicas, es decir, que les hicieran sensibles a inhibidores específicos (anticuerpos monoclonales y moléculas pequeñas).

      Objetivo. El objetivo global de este trabajo fue el diseño y análisis de un panel de 119 genes “accionables” para ampliar las alternativas terapéuticas disponibles en ITAC.

      Material y método. Se obtuvieron prospectivamente 48 muestras de ITAC y 24 muestras de sangre para el estudio germinal de pacientes intervenidos quirúrgicamente en el Hospital Universitario Central de Asturias entre 1998 y 2014. Se diseñó un panel de 119 genes cuyas mutaciones pudieran predecir la sensibilidad o resistencia a terapias o bien ser dianas de fármacos específicos. El ADN de las muestras fue secuenciado con el sistema MiSeq (Illumina Inc.). Los resultados fueron filtrados bioinformáticamente y comparados con la línea germinal en 27 casos. El análisis estadístico se efectuó mediante el programa R con un nivel de significación empleado en todo el análisis de 0,05.

      Resultados. En los 48 ITAC, se obtuvieron un total de 216 mutaciones en 69 de los 119 genes. El estudio de la línea germinal en 27 de los ITAC permitió confirmar como mutaciones somáticas el 40% (52/131). Los genes mutados fueron agrupados de acuerdo con las vías de señalización más frecuentemente afectadas; 7 casos (26%) con mutaciones en la vía RAS-RAF-MEK-ERK (2 NF1, 3 KRAS, 1 BRAF y 1 NF1-MAP2K1), 7 casos (26%) con mutaciones en la vía de reparación del ADN por Recombinación Homóloga (3 ATM, 3 BRCA1 y 1 ATM-BRCA2), 6 casos (22%) con mutaciones en la vía PI3K-AKT-mTOR (1PIK3CA(x2)-PIK3R2, 4 PIK3CA, 1 MTOR) y 6 casos (22%) con mutaciones en la vía Wnt/β-catenina (4 APC y 2 CTNNB1). También encontramos mutaciones somáticas potencialmente patogénicas en los genes que codifican para varios receptores tirosina quinasa como KIT (4%; 1/27), ROS1 (4%; 1/27), DDR2 (4%; 1/27), ERBB2, ERBB3 y ERBB4 (15%; 4/27) sin encontrar mutaciones en EGFR.

      Aquellos ITAC con mutaciones en la ruta Wnt mostraron un menor número de recidivas a lo largo del seguimiento (pvalor=0.03) aunque sin repercusión en la supervivencia. Las mutaciones en la vía RAS-RAF-MEK-ERK, a pesar de estar presentes en los subtipos papilar y colónico, se relacionaron de forma significativa con un peor pronóstico (SG: HR=1.150; 95%IC=1.028-1.287; pvalor=0.015) y las mutaciones en la vía de la Recombinación Homóloga definieron un subgrupo de ITAC con mejor pronóstico (SG: HR=0.207; 95%IC=0.049-0.871; pvalor=0.032).

      Quince variantes de las confirmadas como somáticas y potencialmente patogénicas estaban asociadas, según OncoKB, con terapias contra el cáncer en el 41% (11/27) de los ITAC.

      Conclusiones. Los resultados del estudio de este panel muestran un potencial beneficio de terapias alternativas en el 41% de los pacientes con ITAC. Debe considerarse especialmente el estudio de genes que codifican para proteínas de las vías de señalización RAS-RAF-MEK-ERK, PI3K-AKT-mTOR, Wnt/β-catenina y Recombinación Homóloga realizando co-análisis con la línea germinal para una buena interpretación de los resultados.


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