Caracterització del mecanisme d'acció dels pan-inhibidors selectius del receptor del factor de creixement fibroblàstic i identificació de potencials biomarcadors predictius de resposta mitjançant la utilització de xenoinjerts derivats de pacients amb alteracions moleculars en aquesta via molecular
- Autores: Cinta Hierro Carbó
- Directores de la Tesis: Jordi Rodon Ahnert (dir. tes.), Violeta Serra Elizalde (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2020
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Josép María Ribera Santasusana (presid.), Oriol Casanovas (secret.), Jordi Barretina Ginesta (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
En cáncer, la desregulación de la vía del FGFR:FGF se ha asociado a un crecimiento tumoral descontrolado, una angiogénesis aberrante y una mayor capacidad de metastatización. En este contexto, en la última década se ha realizado un gran esfuerzo en desarrollar fármacos dirigidos contra esta diana terapéutica. Los datos de eficacia incipientes con la primera generación de inhibidores de la vía, fármacos multi-tirosina quinasa (MTKI), han sido más bien limitados, con un significativo porcentaje de efectos secundarios no deseados –off target-. Por este motivo, se están desarrollando nuevos inhibidores más selectivos y potentes del FGFR (FGFRinh), pero aún existe controversia sobre cuáles de estas alteraciones podrían ser los mejores biomarcadores de predicción de respuesta al bloqueo con FGFRinh.
Con este proyecto de tesis, pretendemos contribuir a la definición de una estrategia terapéutica óptima para los pacientes con alteraciones de la vía del FGFR:FGF, mediante una mejor selección de aquéllos que más pueden beneficiarse de estos FGFRinh. Con tal objetivo, esta memoria para la defensa de tesis consta de dos estudios principales. El primero se trata de un estudio retrospectivo de una cohorte de pacientes con cáncer avanzado, pre-seleccionados por ser portadores de tumores con aberraciones en los genes del FGFR y FGFs detectadas dentro del programa de pre-screening VHIO, e incluidos en ensayos fase 1 dónde se estaba testando un FGFRinh. Se presentan los datos del análisis exploratorio de biomarcadores realizado tras la correlación estadística de los datos clínico-patológicos y de eficacia a los FGFRinh disponibles. La mayoría de estos estudios partían de la hipótesis de que cualquier alteración molecular en la vía del FGFR:FGF podía servir como biomarcador predictivo de respuesta a los FGFRinh, independientemente del subtipo tumoral. Sin embargo, con este análisis retrospectivo pretendemos identificar entre los respondedores a un subgrupo de pacientes portadores de una alteración específica común FGFR:FGF. Nuestro objetivo es delimitar con mayor precisión cuáles de estos determinantes moleculares son en realidad biomarcadores fiables y discernir si, en realidad, están al mismo nivel en relación a la predicción de respuesta en los distintos contextos histológicos (p.ej. alteraciones a nivel del ADN –amplificaciones, mutaciones, translocaciones- versus nivel mRNA versus proteína).
El segundo estudio en cambio, se trata de un estudio prospectivo cuyo objetivo es generar una colección de muestras de pacientes con cáncer avanzado seleccionados molecularmente por sus alteraciones en los genes de la vía FGFR:FGF. Se presentan datos sobre el desarrollo del protocolo investigacional FGFR 360º RESISTANCE, la plataforma traslacional implementada para obtener muestras seriadas (biopsias tumorales pre-, en curso y post- tratamiento, plasma e incluso autopsias en caliente) en diferentes momentos de la enfermedad de estos pacientes. Este valioso repositorio de muestras ha servido para generar xenoinjertos derivados de pacientes (PDXs), utilizados en nuestro laboratorio para validar in vivo algunas de las hipótesis previamente observadas, así como integrar el conocimiento obtenido del análisis molecular de las muestras más relevantes de algunos respondedores inusuales seleccionados.
La presentación de cada uno de estos estudios se acompaña de una discusión de los resultados obtenidos, así como un sumario final de las conclusiones alcanzadas y las futuras líneas de investigación asociadas.
