Biomarcadores y genes relacionados con alteraciones en ganglios basales en la infancia
- Autores: Laura Martí Sánchez
- Directores de la Tesis: Belén Pérez Dueñas (dir. tes.), Roser Urreizti Frexedas (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2020
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Mercedes Serrano Gimare (presid.), Carmen Angeles Espinós Armero (secret.), Elena García Arumí (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
Esta tesis es el resultado de un proyecto multicéntrico y traslacional en pacientes pediátricos con trastornos del movimiento y alteraciones en los ganglios basales, centrándose en la parte bioquímica y genética desde un enfoque clínico y radiológico. Las alteraciones que presentan estos pacientes en los ganglios basales son hiperintensidades en la secuencia T2, calcificaciones, depósitos de elementos traza e hipomielinización y atrofia. En esta serie de pacientes predomina el fenotipo de síndrome de Leigh, encontrando también pacientes con síndrome de Aicardi-Goutières, enfermedad Moyamoya, hipermanganesemia, etc. El diagnóstico molecular de estos pacientes es complicado debido a la gran heterogeneidad clínica, radiológica y genética que pueden presentar. La secuenciación de exoma completo junto con la secuenciación del ADN mitocondrial ha resultado ser la herramienta más eficaz para el diagnóstico de estos pacientes. A pesar de ello, los paneles génicos han sido de utilidad en el grupo de pacientes que presentan calcificaciones en los ganglios basales, al tratarse de pacientes con fenotipos y genotipos más definidos. Las deficiencias de dos enzimas relacionadas con el metabolismo de la valina (SCEH y HIBCH) representan el 20% de los pacientes con síndrome de Leigh y diagnóstico molecular, siendo una de las causas genéticas más comunes. El reclutamiento de 14 nuevos pacientes con estas deficiencias junto con el estudio bibliográfico de los casos reportados ha permitido delinear los rasgos fenotípicos y genotípicos de estos pacientes. Así, podemos observar que los pacientes con un déficit de SCEH presentan un mayor rango de severidad, incluyendo un fenotipo leve de distonía paroxística asociado estadísticamente al cambio genético c.518C>T, pudiendo diagnosticar un paciente con este fenotipo leve mediante estudios de expresión proteína y patrón de splicing. Por otro lado, este estudio nos ha permitido realizar una posible correlación genotipo-fenotipo en pacientes con mutaciones en homozigosis en HIBCH encontrando que aquellos que portan cambios situados en la superficie de la proteína tienen una mayor supervivencia comparados con aquellos pacientes con cambios en la región catalítica. Por otro lado, la puesta a punto del análisis de manganeso en líquido cefalorraquídeo de un paciente con mutaciones en el gen SLC39A14 ha permitido verificar el diagnóstico y reforzar la hipótesis del acúmulo de manganeso en cerebro en esta enfermedad. El tratamiento con el quelante Na2CaEDTA ha resultado ser eficaz en este paciente a nivel bioquímico, teniendo en cuenta que debe suministrarse empezando con dosis bajas y tener un seguimiento del manganeso y otros elementos traza durante el proceso. La medida del índice palidal en la resonancia magnética ha facilitado la monitorización de los efectos en cuanto al depósito de manganeso cerebral durante el tratamiento.
Por último, mediante una revisión se ha observado que hay que tener en cuenta una deficiencia en el transporte o metabolismo de la tiamina en aquellos pacientes con episodios recurrentes de encefalopatías y/o distonía, elevación de lactato en sangre /o líquido cefalorraquídeo o incremento de alfa-cetoglutarato en orina y lesiones en el tálamo y los ganglios basales. En estos pacientes, la detección de las distintas isoformas de tiamina mediante cromatografía líquida de alta eficacia en sangre total y líquido cefalorraquídeo permite tanto el diagnóstico como la monitorización del tratamiento. En conclusión, un equipo interdisciplinar con clínicos, radiólogos, bioquímicos y genetista ha sido fundamental a la hora del diagnóstico de los pacientes con alteraciones en os ganglios basales.
