Investigating genetic risk factors in parkinson's disease and essential tremor

• Autores: Mónica Díez
• Directores de la Tesis: Pau Pastor Muñoz (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2020
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Yaroslau Compta Hirnyj (presid.), Mario Ezquerra Trabalón (secret.), Ignacio Fernández Mata (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Genética
      • Genética de poblaciones
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Neurología
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• Resumen

  • La enfermedad de Parkinson (EP) y el temblor esencial (TE) son dos de los trastornos del movimiento más frecuentes en nuestra población. Aunque la EP se consideraba inicialmente un trastorno esporádico, varias mutaciones patogénicas y variantes genéticas se han asociado a formas familiares y esporádicas de la enfermedad respectivamente, por lo que la genética contribuye a una gran proporción en el riesgo de EP. Por el contrario, el TE es considerado un trastorno genético aunque todavía no se ha identificado una base genética relevante. Su heterogeneidad clínica y la falta de marcadores diagnósticos específicos de la enfermedad dificultan la identificación de sus causas subyacentes. El objetivo de esta tesis es estudiar la arquitectura genética de la EP y el TE mediante diferentes estrategias de secuenciación de nueva generación. El primer objetivo es determinar el papel en el riesgo de EP de variantes raras en los principales genes asociados a EP (SNCA, PARK2, PINK1, DJ-1, LRRK2, GBA y MAPT), así como sus implicaciones clínicas. Para hacerlo, se han estudiado 562 casos con EP mediante secuenciación de nueva generación agrupada. Aproximadamente dos tercios de las variantes se han encontrado en genes mendelianos de EP, siendo la mutación LRRK2 p.G2019S la más frecuente en nuestra población. También se han identificado siete nuevas variantes genéticas consideradas como patogénicas por diferentes algoritmos computacionales. Además, los pacientes portadores de al menos dos variantes genéticas de riesgo en diferentes genes relacionados con EP, presentaban una edad de inicio de la enfermedad más joven y un fenotipo rígido-acinético más frecuentemente, lo que sugiere que la acumulación de factores genéticos de riesgo puede conferir un curso más agresivo de la enfermedad. También se han investigado variantes genéticas en el gen ARSA, recientemente asociadas a una familia con EP. Desgraciadamente, no se ha encontrado una asociación significativa entre las variantes en ARSA y el riesgo a EP. Con el objetivo de investigar la proporción de la varianza fenotípica en TE explicada por la varianza genética, se han utilizado los datos del GWAs más reciente en TE para estimar que la heredabilidad del TE es del 75,5% siguiendo un modelo aditivo. También se ha explorado hasta qué punto el riesgo de desarrollar TE es atribuible al riesgo subyacente de EP y síndrome de piernas inquietas. Los resultados del estudio no apoyan la existencia de una etiología genética compartida entre estos trastornos a pesar de la presencia de sintomatología clínica común. Dado que los loci identificados por GWAs explican una proporción muy pequeña de la varianza genética del TE, se estudió la hipótesis de que variantes raras de alta penetrancia pudiesen tener un papel sustancial en la etiología de la enfermedad, particularmente en los casos familiares. Para comprobarlo se han estudiado ocho familias mediante secuenciación de exoma. Aunque se ha realizado el estudio familiar español de TE más grande hasta la fecha, ninguno de los genes candidatos muestra una asociación convincente. Por último, se ha investigado la expansión GGC en el gen NOTCH2NLC, recientemente asociada a TE. Ninguno de nuestros casos o controles de descendencia europea tenía repeticiones de tamaño patogénico, lo que sugiere un mecanismo de enfermedad específico de población. En conclusión, por un lado este trabajo demuestra que la genética tiene un papel importante en el riesgo de EP pero que la validación de nuevos genes asociados a la EP sigue siendo extremadamente difícil. Por otra parte, se confirma que el TE es una enfermedad altamente heredable en la que tanto las variantes genéticas raras como las comunes contribuyen al riesgo de enfermedad probablemente siguiendo un modelo de herencia poligénica.