Expressió del cd146 l'aaa i identificació de la seva forma circulant com a biomarcador diagnòstic de la malaltia
- Autores: Teresa Gallastegi Mozos
- Directores de la Tesis: Mercedes Camacho Pérez de Madrid (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2020
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ramon Barnadas Rodríguez (presid.), Joan Carles Escolà i Gil (secret.), Elena Iborra Ortega (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
El aneurisma de aorta abdominal (AAA) es una enfermedad vascular caracterizada por una dilatación local de la aorta abdominal superior al 50% del diámetro normal que afecta al 5-8% de la población masculina mayor de 65 años. Es un proceso degenerativo que puede culminar en la rotura de la pared vascular hecho que se asocia al 75% de mortalidad. No existe ningún tratamiento farmacológico efectivo para limitar su progresión o evitar su rotura siendo la cirugía la única terapia disponible. Es una enfermedad asintomática lo que hace necesario la identificación de biomarcadores circulantes que permitan el diagnóstico y/o pronóstico de la enfermedad. Histológicamente se caracteriza por una degeneración de los elementos estructurales de la pared de la aorta y un remodelado de la media, con evidencia de inflamación crónica, hipervascularización, destrucción de la lámina elástica y depleción del músculo liso. En este remodelado de la pared vascular las CMVL juegan un papel fundamental.
El CD146 es una glicoproteína de membrana implicada en la unión de las células vasculares a la MB. Es conocido como receptor de la cadena α-4 de la laminina y correceptor del VEGFR2. Está implicado en procesos como la adhesión, diferenciación, migración y proliferación celular, angiogénesis e inhibición de la apoptosis y su expresión y la de su forma circulante, sCD146, está asociada con patologías inflamatorias que presentan daño vascular.
El objetivo principal de esta tesis es comparar la estructura de la pared de la aorta del AAA humana con la de la AN y estudiar la expresión y actividad del CD146 en el AAA, así como valorar su forma soluble como posible biomarcador diagnóstico de la enfermedad.
Hemos observado que los tejidos de AAA presentan alteraciones en la estructura de la pared acompañadas de cambios de los niveles de expresión del ARNm de las cadenas α-2, 3, 4 de la laminina y del DAG-1 que se encuentran incrementados en el AAA y de la cadena α5 que está disminuida.
También hemos demostrado que la expresión de CD146 a nivel de ARNm y proteína disminuye en el tejido patológico debido mayoritariamente a la disminución de su expresión en las CMVL de la capa media. La pérdida de expresión de CD146 en las CMVL se asocia con la disminución de la expresión de las proteínas del fenotipo contráctil, Calponina-1, TAGLN y SM-MHC y el incremento de la expresión del marcador de fenotipo desdiferenciado S100A4.
Utilizando cultivos primarios de CMVL tratados con TGF-β1 demostramos que la expresión de CD146 se correlaciona con el fenotipo contráctil de las CMVL pero la sobreexpresión de CD146 no regula el fenotipo de las CMVL ni modifica la capacidad de migración y proliferación de las CMVL en cultivo. Por el contrario, la sobreexpresión de CD146 aumenta la capacidad de adhesión de las células al sustrato y disminuye la apoptosis inducida por citoquinas proinflamatorias.
Finalmente, los pacientes con AAA presentan niveles circulantes de sCD146 más bajos que los controles. En los pacientes de AAA los niveles de sCD146 se correlacionan positivamente con los niveles de ARNm de CD146 en tejido y negativamente con el diámetro de la aorta. El análisis estadístico indica que los niveles de sCD146 predicen la presencia de AAA con alta especificidad y sensibilidad.
En conjunto, este trabajo demuestra la importancia de la interacción de las CMVL con la MB en el desarrollo del AAA y que se produce un cambio fenotípico de las CMVL que pasan del fenotipo contráctil de la aorta sana a un fenotipo desdiferenciado de la aorta patológica. Por otro lado, propone un biomarcador diagnóstico con posible utilidad clínica para detectar la presencia de AAA desde fases tempranas de la enfermedad.
