Identificació de nous gens responsables de la síndrome d'angelman-like
- Autores: Cintia Aguilera Roman
- Directores de la Tesis: Neus Baena Díez (dir. tes.), Anna Ruiz Nel·Lo (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2020
- Idioma: español
- ISBN: 9788449094354
- Tribunal Calificador de la Tesis: Judith Armstrong Morón (presid.), Benjamín Rodríguez Santiago (secret.), Anna Mª Cueto González (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Celular por la Universidad Autónoma de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
La síndrome d’Angelman (SA) és un trastorn neurogenètic caracteritzat per discapacitat intel·lectual greu amb absència de parla, característiques craniofacials dismòrfiques distintives, problemes neurològics com l’atàxia i/o tremolor en les extremitats i epilèpsia amb un patró específic d’electroencefalograma (EEG). El fenotip conductual es caracteritza per una aparença feliç, hiperactivitat, dèficit d’atenció i problemes de la son. La seva prevalença és d’aproximadament 1/15.000 naixements.
La causa de la SA és la pèrdua d’expressió en neurones de la proteïna ubiquitina lligasa E6-AP codificada per l’al·lel matern del gen UBE3A, que es troba en la regió cromosòmica 15q11-q13. En el 10% dels individus que presenten el fenotip característic de la SA es desconeix la causa a nivell molecular i es classifiquen com a SA-like. En alguns casos, aquests pacients presenten síndromes amb fenotips que es solapen amb la SA, produïts per variants en gens amb funcions similars o solapants amb UBE3A o canvis en número de còpies (CNVs). Es creu que hi ha nous gens responsables de la SA que encara no han estat identificats.
En els últims anys, l’anàlisi de l’exoma gràcies a la utilització de les noves tècniques de seqüenciació massiva (NGS) ha permès de forma exitosa identificar nous gens causants de malalties amb una herència mendeliana. L’objectiu principal d’aquesta tesi doctoral ha estat la identificació de nous gens responsables del fenotip SA-like a través de la seqüenciació de l’exoma complet (WES). En una cohort de 17 pacients amb fenotip SA i en els que s’ha descartat les causes genètiques de la SA, l’aplicació de WES en trios pacient-progenitors ha permès la identificació de 11 variants de novo i una variant lligada al cromosoma X patogèniques/probablement patogèniques en 11 gens implicats en trastorns del neurodesenvolupament (KIF1A, VAMP2, SYNGAP1, SATB2, ASXL3, KCNQ3, TBL1XR1, SMARCE1, SPTAN1, SLC6A1 i LAS1L). La taxa diagnòstica de la nostra cohort ha estat del 70,5% (12/17). A més, s’han identificat dues variants deletèries de novo en dos nous gens candidats (HSF2 i CHMP7) a la SA-like, que no han estat associades prèviament a malaltia. Els gens identificats en la nostra cohort no interaccionen directament amb el gen UBE3A, però si intervenen en les mateixes vies moleculars (sinapsi, remodelació de la cromatina i regulació de la transcripció). Els resultats mostren que existeix una gran heterogeneïtat genètica en els pacients SA-like, només dos dels pacients presenten variants en el mateix gen (TBL1XR1). En tots els casos, les característiques clíniques associades als gens identificats es solapen amb les de la SA.
En la nostra cohort, el 50% de les variants identificades són missense, essent difícil de predir l’impacte d’aquest tipus de variants sobre la funció de la proteïna. Malgrat que els programes de predicció in silico poden ajudar a classificar aquestes variants, es necessiten portar a terme estudis funcionals que demostrin la seva patogenicitat. En aquest projecte, s’ha realitzat l’anàlisi funcional de la variant missense p.Arg169Thr en el gen KIF1A, demostrant que afecta a l’activitat ATPasa del domini motor probablement per un defecte en la unió dels microtúbuls, afectant de manera indirecta a la motilitat de la proteïna i al transport de vesícules.
En conjunt, els resultats obtinguts en aquesta tesi mostren que el 70,5% dels pacients SA-like presenten variants en altres gens que no són UBE3A. A més, s’ha demostrat que el WES és una eina útil pel diagnòstic de pacients amb un fenotip SA-like. Es proposa que el WES s’inclogui en l’algoritme diagnòstic de la SA, fet que permetrà augmentar la taxa de diagnòstic, permetent un millor seguiment dels pacients, realitzar un correcte assessorament genètic a la família i identificar noves dianes terapèutiques.
