Resumen de Identification of pfap2-hs as the master regulator of the heat shock response in the human malaria oarasite plasmodium falcioarum
La malaria es una enfermedad parasitaria causada por el protozoo Plasmodium sp., un parásito intracelular que se transmite a los humanos a través de la picadura de un mosquito. La infección de los glóbulos rojos y el ciclo de vida del parásito en su interior (fase intraeritrocítica) son los responsables de la sintomatología asociada a esta enfermedad. El síntoma más característico es la fiebre periódica, que puede llegar a temperaturas superiores a 40°C. En infecciones causadas por P. falciparum, la especie más virulenta y mortal que afecta a humanos, estos episodios se producen típicamente cada 48h. Por consiguiente, los parásitos están expuestos a constantes cambios de temperatura y probablemente están adaptados para sobrevivir en estas condiciones, aunque el mecanismo involucrado no se conoce.
En la presente tesis, mediante simulaciones de fiebre in vitro (choque térmico), hemos estudiado el mecanismo de respuesta a choque térmico por el cual los parásitos P.
falciparum son capaces de sobrevivir a este tipo de estrés. Por un lado, hemos identificado el factor de transcripción PfAP2-HS como regulador clave de la respuesta protectora a choque térmico, caracterizada por una rápida inducción de la expresión de un grupo reducido de genes (hsp70-1, hsp90 y PF3D7 _1421800). HSP70-1 y HSP90 son conocidas chaperonas involucradas en la respuesta a choque térmico en otros organismos. Además, ambos genes presentan una repetición del motivo de unión de PfAP2-HS en su región promotora, lo cual indica una regulación directa por parte de PfAP2-HS. Por otro lado, hemos caracterizado las alteraciones transcripcionales independientes de PfAP2-HS, relacionadas con daño celular o con mecanismos de respuesta a estrés paralelos a PfAP2-HS.
La función de PfAP2-HS en la respuesta a choque térmico es análoga a la del factor de transcripción HSF1, altamente conservado en la mayoría de los organismos eucariotas. Aunque ambas proteínas son estructuralmente divergentes, llevan a cabo funciones similares no solo durante la respuesta a choque térmico sino también en condiciones basales. HSF! tiene una función basal relacionada con el desarrollo, el metabolismo y la homeostasis proteica, entre otras. De forma similar, hemos observado que PfAP2- HS también lleva a cabo funciones basales durante el desarrollo del parásito, siendo necesario para el correcto crecimiento y replicación del parasito en condiciones normales. En este caso, los genes diana de PfAP2-HS están relacionados con la traducción, el metabolismo, la invasión y el mantenimiento de la homeostasis proteica. En relación a esta última función, hemos comprobado que la correcta actividad de PfAP2-HS es necesaria para asegurar la supervivencia a drogas que alteran la homeostasis proteica, tal como dihidroartemisinina, el fármaco antimalárico más utilizado actualmente.
Este proyecto de tesis ha permitido mostrar la capacidad de los parásitos Plasmodium sp. a activar una respuesta transcripcional dirigida para protegerse de un cambio fluctuante en el ambiente. Aunque tales respuestas dirigidas son frecuentes en eucariotas, en P. fafciparum no se habían descrito aún mecanismos detallados de regulación transcripcional asociados con respuestas dirigidas. Así pues, esta tesis abre una nueva ventana para futuras investigaciones relacionadas con las respuestas dirigidas en Plasmodium sp.
