Declphering network alterations of the basal ganglia circuit in huntington's diseased

• Autores: Sara Fernández García
• Directores de la Tesis: Jordi Alberch Vié (dir. tes.), Mercè Masana Nadal (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2019
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Rafael Fernández Chacón (presid.), Manuel Rodríguez Allué (secret.), Gertrudis Perea Parrilla (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias médicas
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• Resumen

  • La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo e incurable caracterizado por síntomas dínicos que incluyen alteraciones motrices, cognitivas y psiquiátricas. La sintomatología de la enfermedad aparece en la edad adulta, alrededor de los 40 años de edad, y ocasionan la muerte del paciente en un periodo de tiempo de 15-20 años (Walker 2007). La sintomatología motora se caracteriza por la corea, que consiste en movimientos involuntarios, espasmódicos e irregulares principalmente del tronco y extremidades superiores, y su aparición ha marcado clásicamente el inicio de la enfermedad. Sin embargo, décadas antes de la aparición de los primeros síntomas motores, los pacientes presentan un amplio abanico de alteraciones cognitivas, principalmente disfunción del aprendizaje de nuevas habilidades y de diferentes tipos de memoria, así como trastornos psiquiátricos (Bates et al. 2015). La EH es una condición genética de herencia autosómica dominante, causada por una mutación localizada en el exón 1 del gen denominado IT15 o Htt, en el brazo corto del cromosoma 4 (Gusella et al. 1983). Este gen codifica para la proteína Huntingtina (Htt). El tipo de mutación genética se describió en el año 1993 como una expansión exacerbada en el número de repeticiones del triplete de nucleótidos CAG (citosina-guanina-adenina), que codifica para el aminoácido glutamina (The Huntington's Disease Collaborative Research Group et al. 1993). En individuos no afectados, el tramo CAG es polimórfico y el número de repeticiones se encuentra en un rango de 9 a 35. A partir de 36 repeticiones CAG, la proteína Htt adquiere propiedades tóxicas y se produce la enfermedad. La manifestación de la patología puede variar en edad de aparición y severidad de forma Inversamente proporcional al número de repeticiones que presente el paciente (Andrew et al. 1993; Duyao et al. 1993). Neuropatológicamente, la EH se caracteriza por una progresiva muerte neuronal específica de las neuronas de proyección estriatates, conocidas como neuronas medianas espinosas. Por ello, macroscópicamente, el estriado, que en humanos está formado por los núcleos caudado y putamen, es la región cerebral que sufre una mayor atrofia y la más afectada desde etapas iniciales de la enfermedad.

    (Vonsattel et al. 1985). Debido al papel clave de la reglón estrlatal en el control motor, su degeneración está especialmente relacionada con la característica slntomatología motriz de la enfermedad (Albin et al. 1990). La progresión de la enfermedad va acompañada de atrofia y disfunción neuronal en otras regiones cerebrales como la corteza cerebral y el hipocampo. Las alteraciones en estas áreas se han relacionado con los síntomas cognitivos y psiquiátricos observados en la EH (Giralt et al. 2012). Desde el descubrimiento de la mutación en el gen Htt causante de la enfermedad, se ha producido un gran avance en la caracterización de los diferentes mecanismos moleculares subyacentes a la muerte neuronal selectiva (Borrell-Pages et al. 2006). De manera más reciente, los esfuerzos de la investigación científica han sido focalizados en la evaluación de la disfunción neuronal previa a la degeneración que se produce en etapas más tempranas de la enfermedad. No obstante, todavía se desconoce la causa de la selectiva vulnerabilidad estriatal (Zuccato et al. 2010). La mutación en el gen Htt hace que la proteína resultante forme agregados, debido a un excesivo número de glutaminas en su estructura, perdiendo así su función fisiológica y ganando propiedades tóxicas (Bates 2003). Se ha descrito en diferentes enfermedades neurodegenerativas que la agregación aberrante de proteínas afecta a la homeostasis del cerebro a diferentes niveles, desde la dlsrupción de vías de señalización intracelular, alteración de la sinapsis e integridad neuronal, hasta la afectación de circuitos cerebrales y redes neuronales (Palop et al. 2006). De esta manera, la presencia de Htt mutada (mHtt) puede conducir a la desintegración de redes neuronales afectando al funcionamiento normal del cerebro. Aunque esta mutación esté presente desde el inicio de la vida del individuo afectado, los síntomas no se desarrollarán hasta mediados de la vida adulta, exceptuando los casos denominados de Huntington juvenil, en los cuales parece antes de los 20 años de vida (Telenius et al. 1993). El cerebro es capaz de compensar los cambios producidos por la presencia de mHtt durante años, haciendo que el resultado de la actividad de la red neuronal, que es el comportamiento, esté preservado gracias a mecanismos compensatorios (Parlato & Mastroberardino 2016).

    El estriado, la estructura más afectada en la EH, forma parte del circuito de los ganglios basales, que son una serie de núcleos interconectados, cuya actividad determina el control de los movimientos voluntarios (Tepper et al. 2007). Debido a los mencionados mecanismos compensatorios que aparecen en la EH, es difícil evaluar cómo están afectados cada uno de los núcleos que conforman el circuito, lo cual obstaculiza la elección de un tratamiento selectivo.

    Por este motivo, esta tesis constituye un intento de entender cómo la presencia de mHtt altera la actividad de las redes neuronales en la EH, con un enfoque en el estriado y la corteza, dos de las áreas más afectadas en la patología. Por otra parte, hemos querido evaluar funcionalmente la conexión entre estas dos áreas en una etapa tardía de la enfermedad.

    Por todo ello, el primer objetivo de la tesis ha sido estudiar cómo la mHtt modifica la actividad neuronal y la dinámica de la red. En particular, (1) examinamos cómo la mHtt altera la actividad colectiva e individual en los sistemas estriatal y cortical, (2) monitorizamos la respuesta en la actividad a los cambios en excitación e inhibición y (3) estudiamos el impacto de la mHtt en la topología de la red neuronal en el sistema estriatal y cortical.