Estudio de los mecanismos moleculares del transporte de colesterol

• Autores: Elsa Meneses Salas
• Directores de la Tesis: Carles Enrich Bastús (dir. tes.), Josep Maria Grau Junyent (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2019
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Carlos Fernández-Checa Torres (presid.), Anna Aragay Combas (secret.), Carlos Ayala Sanmartin (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
      • Cultivo celular
    • Biología molecular
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• Resumen

  • La sobreexpresión de Anexina A6 (AnxA6) induce la acumulación de colesterol en los endosomas tardíos (LE), un fenotipo similar al de las células mutantes para Niemann­Pick tipo Cl (NPCl). En esta tesis, demostramos que este desequilibrio en el colesterol celular se debe a la que AnxA6 promueve la inactivación de Rab7 a través de TBC1D15, una proteína activadora de la GTPasa Rab7 (Rab7-GAP). Por otro lado, el silenciamiento de AnxA6 y de TBC1D15 aumentan la actividad de Rab7, permitiendo la salida de colesterol desde los LE en células NPCl mutantes. Esto se asocia con una mayor movilidad y una distribución periférica de los LE, además de una mayor acumulación de lípidos en los cuerpos lipidicos (LD) de manera dependiente de Acil­CoA: Colesterol Aciltransferasa (ACAT). Asimismo, en las células mutantes para NPCl deficientes en AnxA6, la salida de colesterol de los LE mediado por Rab7 se ve comprometida por el silenciamiento de la proteína StARD3. La microscopía electrónica revela un aumento significativo de los contactos entre las membranas membrana (MCS) de los LE y ER en células mutantes de NPCl y AnxA6 KO, lo que sugiere que la transferencia de colesterol de los LE al ER se produce a través de la formación de MCS dependiente de Rab7 y StARD3. En conjunto, este estudio identifica una anexina, AnxA6, como un nuevo regulador de la distribución celular del colesterol a través de dos actividades biológicas críticas: la regulación de la función de un GAP de Rab7 y la formación de MCS. Sin embargo, al traducir la maquinaria molecular a un modelo animal in vivo, los animales mueren prematuramente. Los resultados preliminares sugieren una ligera disminución de las funciones hepáticas y motoras en los ratones con doblemente genoanulados para AnxA6 y NPCl.