Variantes alélicas del gen ldlr en pacientes con hipercolesterolemia familiar del área de la salud de la ribera
- Autores: Silvia Górriz Pintado
- Directores de la Tesis: Sara Esteve Poblador (dir. tes.), Angel Zúñiga (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Elisa Oltra García (presid.), Teresa Jaijo Sanchís (secret.), Pilar Calmarza Calmarza (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
La hipercolesterolemia familiar (HF, OMIM#143890) es una enfermedad con herencia autosómica dominante del metabolismo lipoproteico secundaria a mutaciones en el gen LDLR. Se caracteriza por valores plasmáticos elevados de colesterol-LDL, depósitos extravasculares de colesterol y enfermedad coronaria prematura. La importancia de la HF a nivel de salud pública radica en la alta prevalencia de la ECP (<55 años en hombre y <65 años en mujeres) y en la reducción de la esperanza de vida observada en muchas familias con esta patología.
Dado que disponemos en la actualidad de tratamientos farmacológicos eficaces, el diagnóstico precoz de las hipercolesterolemias autosómicas dominantes, como es la HF, es una prioridad socio-sanitaria. Además, la detección de la HF cumple los criterios de la OMS para el cribado sistemático de una enfermedad.
El aumento de colesterol total sérico no se acompaña, generalmente, de ningún cambio externo fácilmente detectable, a excepción de los xantomas tendinosos, pero ésta no es una característica generalizada entre los pacientes con HF, por lo que la identificación de estos sujetos basada en la presencia de estas manifestaciones clínicas no es un método adecuado.
La determinación sérica de colesterol total y colesterol-LDL no discrimina con suficiente sensibilidad a los sujetos afectos dentro de la población general debido a la gran variabilidad interindividual de estos parámetros. Si bien, la determinación de estos parámetros es muy importante, e indicativa de patología, aunque no es definitiva.
Los métodos de diagnóstico basados en el análisis del ácido desoxirribonucléico (ADN) del gen LDLR por técnicas de biología molecular presentan alta especificidad. Son los métodos recomendados por la OMS en el programa MEDPED para la búsqueda de pacientes con HF.
El objetivo principal de este estudio ha sido conocer la prevalencia de las variantes en el gen LDLR en un grupo de población previamente seleccionada por sospecha clínica de HF en el Departamento de Salud La Ribera durante el periodo 2010-2015. Así como conocer las características bioquímicas y fenotípicas de los pacientes e identificar el número y tipo de las mutaciones detectadas.
Aplicando los criterios MEDPED en nuestra muestra, el 72% de los pacientes se clasificaron como casos posibles, el 16% como probables y el 12% como ciertos.
El estudio del gen LDLR se realizó en 75 pacientes (51% hombres, 49% mujeres), encontrándose alteraciones en el 40% de los casos. Se detectaron 21 variantes: 2 de tipo nonsense, 14 missense, 2 frameshift y 3 que afectan al splicing, siendo la más frecuente la mutación c.1529C>T (p.Thr510Met; NM_000527.4). Sólo tres variantes se clasificaron como polimorfismos. Se estableció el diagnóstico de certeza en el 35% de los pacientes.
El 24% de los pacientes estudiados presentaron signos y síntomas clínicos compatibles con HF. Si bien, ni estos signos y síntomas, ni el perfil lipídico, nos permitieron discriminar a los pacientes afectos dentro de la población general.
Dadas las características de nuestra población, el estudio mediante la secuenciación completa del gen LDLR fue la herramienta de elección para establecer un diagnóstico de certeza.
El número de confirmaciones genéticas fue menor al esperado, esto pudo ser debido al tamaño muestral, a la existencia de otros genes implicados que no han sido analizados y a que no se contempló el estudio de variaciones en el número de copias (CNV).
