Resumen de Evaluación de la respuesta inmunológica funcional desarrollada frente a citomegalovirus, virus epstein-barr y adenovirus así como de sus elementos reguladores en pacientes que reciben un tph alogénico
En la actualidad no se conocen la o las causas por las que pacientes que han sido sometidos a un trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénico (alo-TPH) presentan diferentes perfiles de respuesta inmunológica que condicionan la susceptibilidad de sufrir infecciones víricas por Citomegalovirus (CMV), Virus Epstein-Barr (VEB) o Adenovirus (AdV). Éstas constituyen una importante causa de morbi-mortalidad asociada a dicho procedimiento terapéutico. La presente tesis doctoral describe las principales variables biológicas y genéticas que condicionan el desarrollo de una respuesta inmunológica protectora frente a estos virus en pacientes sometidos a alo-TPH. Los resultados obtenidos en una cohorte de 35 pacientes sometidos a alo-TPH muestran que el análisis de la funcionalidad de la subpoblación de linfocitos T (LT) específicos de virus predice la infección por CMV post-TPH. Respecto a los parámetros que regulan esta respuesta, se demuestra en células procedentes de donantes sanos el papel de la toxina fúngica de Aspergillus fumigatus (AF), Gliotoxina (GT), como elemento inhibidor de la respuesta inmunitaria de LT y células NK tras el estimulo con péptidos de CMV o VEB. GT en combinación con los fármacos (Ciclosporina A y Metotrexato) utilizados como profilaxis frente a la Enfermedad Injerto Contra Receptor (EICR), desencadena un mecanismo de acción sinérgico sobre los LT basado en la supresión de la vía de señalización NF-κB. Este resultado se corrobora en pacientes durante el período post-TPH, donde la presencia del metabolito de GT, bismetil-gliotoxina (bmGT), en combinación con la administración del fármaco Ciclofosfamida modula negativamente la respuesta inmunitaria específica frente a CMV/VEB/AdV. bmGT se postula, además, como un biomarcador más sensible que el Galactomanano para detectar infección subclínica por AF. Por último, la evaluación de determinados polimorfismos en genes de citoquinas, quimiocinas y sus receptores tanto en pacientes como en donantes predice el riesgo individual de desarrollo de infección por CMV post-TPH. El análisis de dichos polimorfismos ha generado una ecuación de cálculo y una puntuación práctica para identificar precozmente a los pacientes de alto riesgo de experimentar infección por CMV después del alo-TPH. En conclusión, los resultados obtenidos permiten implementar en la práctica clínica la monitorización funcional virus-específica de los pacientes que sean sometidos a alo-TPH y el análisis de sus principales parámetros inmunoreguladores.
