Determinantes del aumento de peso producido por los antipsicóticos. Un estudio de cohortes
- Autores: Verónica Velasco González
- Directores de la Tesis: Natalia Jimeno Bulnes (dir. tes.), Alfonso Carvajal García Pando (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Valladolid ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Mauro Venegoni (presid.), Mercedes Durán Domínguez (secret.), María Luisa Ibáñez Mora (voc.), Julio Bobes García (voc.), María Teresa Ferreia Herdeiro (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación en Ciencias de la Salud por la Universidad de Valladolid
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: UVADOC
- Resumen
INTRODUCCIÓN A pesar de los numerosos y graves efectos adversos de los antipsicóticos, el uso de esta medicación está muy extendido. El patrón de uso, no obstante, se ha modificado en los últimos años; ha aumentado el consumo en niños y adolescentes y también en personas mayores, y por otra parte, se ha extendido su utilización a diferentes trastornos distintos de la esquizofrenia. Las reacciones adversas de los antipsicóticos atípicos incluyen, por lo que nos interesa y además de otras muchas, efectos cardiovasculares y metabólicos entre los que destaca el aumento de peso.
El aumento de peso es una de las reacciones más preocupantes puesto que con frecuencia da lugar al abandono de la medicación; esto conlleva un aumento de las recaídas y un aumento de los costes del tratamiento. Otros factores, como los ambientales -estilo de vida, hábitos alimentarios y tóxicos- y los genéticos, podrían explicar en parte el aumento de peso inducido por los antipsicóticos atípicos. Cabe señalar que el aumento de peso se asocia con un mayor riesgo de patología cardiovascular y una mayor mortalidad por esta causa.
Durante los últimos años se han publicado numerosos estudios en pacientes tratados con antipsicóticos, pero son escasos los estudios de seguimiento llevados a cabo en las condiciones reales de uso de esta medicación. Parece por tanto necesaria la realización de un estudio de estas características en pacientes que inician tratamiento con antipsicóticos que recoja los condicionantes naturales del ámbito asistencial. Este estudio, que es el que se ha planteado, pretende conocer los factores ambientales y biológicos que influyen en el aumento del peso corporal asociado a los antipsicóticos.
MÉTODOS Se ha diseñado un estudio multicéntrico, observacional, y prospectivo de casos y controles anidados en una cohorte de pacientes en tratamiento con uno o varios antipsicóticos. La coordinación del estudio se ha llevado a cabo desde el Centro de Estudios sobre la Seguridad de los Medicamentos (CESME) de la Universidad de Valladolid; a los efectos de identificación y promoción este estudio recibió el nombre de Ícaro (http://www.uva.es/icaro).
Los criterios de inclusión fueron: pacientes mayores de 14 años, con inicio de tratamiento antipsicótico, Índice de Masa Corporal (IMC) < 35 kg/m2 y firma del consentimiento informado. El reclutamiento se ha realizado, durante los meses de marzo de 2010 a diciembre de 2014, en los diversos centros colaboradores del estudio Ícaro. El seguimiento de los pacientes consistió en la realización de 3 entrevistas (basal, a los 3 y 6 meses), en las que se recogió información sobre diversas variables sociodemográficas, clínicas, farmacológicas, nutricionales, de estilo de vida y antropométricas. Además, en la primera entrevista se realizó la extracción de una muestra de sangre para el posterior genotipado.
Se ha considerado como caso a los pacientes que a los 180 días desde el inicio del tratamiento antipsicótico presentaron un incremento igual o superior a un 7% de su peso inicial, y control a los pacientes que, durante dicho periodo, no desarrollaron una variación de su peso inicial igual o superior al 7%.
En el análisis estadístico de los datos, las variables cualitativas se presentan como frecuencias absolutas y relativas (n, %), mientras que entre las cuantitativas, las que siguen una distribución compatible con la normalidad (analizado mediante el test de Kolgomorov-Smirnov) se presentan como medias (desviación estándar), y en caso contrario, como medianas [percentil 25- percentil 75]. Las diferencias entre los grupos en comparación (caso/control) se analizaron, para las variables categóricas, con el test de la Chi-cuadrado de Pearson. En aquellas variables cualitativas dicotómicas, cuando en el resultado del Chi-cuadrado de Pearson la frecuencia esperada fue inferior a 5 en alguna casilla, se cuantificó la significación exacta bilateral del estadístico exacto de Fisher. Respecto a las variables continuas, para la comparación de medias de aquellas que siguen una distribución compatible con la normalidad se ha utilizado el test de la t de Student, y en caso contrario, el test de U de Mann-Whitney. Las variaciones intra-grupo para las variables continuas se analizaron mediante la prueba de rangos de Wilcoxon. Se analizaron correlaciones bivariadas entre el incremento ≥7% del peso basal y el consumo de cada antipsicótico, el incremento de categoría de IMC y de la Circunferencia de la Cintura (CCi). El estadístico utilizado fue el coeficiente de correlación r de Pearson.
Para analizar la influencia de los diferentes factores considerados sobre el incremento de peso se realizó una regresión logística multivariante por pasos hacia adelante con aquellas variables cuyos resultados fueron significativos en el análisis univariante. Con las variables que resultaron significativas en esta primera regresión, se realizó una segunda regresión logística, minimizando así el posible efecto de los valores perdidos en variables que finalmente no resultaron significativas. La bondad del ajuste se evaluó con la prueba de Hosmer-Lemeshow. En los análisis de los datos genéticos se tuvo en cuenta el equilibrio de Hardy-Weinberg. Para todos los análisis efectuados, se estableció el nivel de significación estadística de p<0,05.
El estudio cuenta con las autorizaciones éticas y legales pertinentes. Así mismo, está inscrito en el registro de estudios observacionales de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Agencia Española de Protección de Datos (AEPD).
RESULTADOS De los 185 pacientes que componían la cohorte, el 74,0% (n= 137) completó el seguimiento a los 6 meses y constituyó la muestra estudiada; los casos fueron 38 y los controles, 99. El rango de edad de los pacientes de la muestra total abarcó desde los 15 a los 100 años, con una media de 55,15 años (Desviación Estándar=24,36); siendo 43,39 años (DE=20,72) en el grupo de casos y 59,66 años (DE=24,23) en el de los controles. En relación a la enfermedad psiquiátrica, en el momento de la captación los diagnósticos más frecuentes en los casos fueron los trastornos psicóticos (39,5%), seguidos por la categoría residual de otros trastornos (31,6%); en los controles los diagnósticos fueron, los trastornos neurocognitivos (31,3%), trastornos psicóticos (24,2%) y otros trastornos (21,2%). Entre los hábitos tóxicos cabe destacar el tabaquismo, mayor en los casos que en los controles; disminuyó en ambos grupos desde el momento de la primera entrevista hasta la tercera.
Los casos estuvieron expuestos con mayor frecuencia a risperidona (47,4%), olanzapina (34,2%) y aripiprazol (28,9%); mientras que en el grupo de los controles fue a risperidona (46,5%), quetiapina (26,3%), olanzapina y aripiprazol (12,1% en ambos). La proporción de pacientes en tratamiento con aripiprazol 28,9% (n= 11) y olanzapina 34,2% (n= 13) fue significativamente superior en el grupo que incrementó un 7% o más su peso inicial respecto a los pacientes que no desarrollaron este incremento, 12,1% (n= 12) para ambos antipsicóticos, mientras que la frecuencia de consumo de quetiapina en el grupo control 26,3% (n= 26) fue más elevada que el grupo de casos 7,9% (n=3). Así mismo, existe una correlación positiva entre los casos (incremento ≥7% del peso inicial) y el consumo de olanzapina y aripiprazol y una correlación negativa con el consumo de quetiapina. Se ha observado que el 31,6% (n=12) de los casos y el 19,2% (n=19) de los controles, recibieron tratamiento con más de un antipsicótico en algún momento durante el periodo de seguimiento. Las combinaciones con una correlación positiva fueron amisulprida-aripiprazol, asenapina-olanzapina, y asenapina-paliperidona, y con correlación negativa aripiprazol-quetiapina, aripiprazol-risperidona, olanzapina-risperidona, paliperidona-risperidona y quetiapina-risperidona, si bien no se hallaron diferencias significativas en la polimedicación antipsicótica, pero sí en la comparación de las dosis acumuladas de estos antipsicóticos transformadas a Dosis Diarias Definidas (DDD) acumuladas, siendo superior en los casos que en los controles.
Respecto al apetito de los pacientes estudiados, se observó que en los dos grupos aproximadamente un 50% refería tener hambre a la hora de las ingestas, en el momento basal y a los 6 meses. Igualmente sucede con su saciedad, siendo de un 60% en cada entrevista. Los patrones de ingesta identificados con mayor frecuencia en ambos grupos, que se repitieron también en la tercera entrevista, fueron 3 ingestas y 5 ingestas diarias. Únicamente fue significativa la comparación de la presencia de picoteos en el momento de la primera entrevista: el 68,4% de los casos reconoció realizar picoteos frente al 45,5% del grupo de los controles. La horas de sueño diarias registradas, no mostraron diferencias significativas en el momento basal, ni a los 6 meses. El factor de actividad global diaria no influyó en ninguno de los dos grupos. En cambio, sí fueron significativas las diferencias en la situación laboral. Todas estas variables fueron controladas en el análisis de la regresión logística.
La media de la talla de los casos, 1,64 cm (DE=0,10), fue significativamente mayor que la de los controles, 1,59 cm (DE=0,12) en el momento basal, y a los 6 meses de seguimiento, 1,64 cm (DE=0,10) para los casos y 1,58 cm (DE=0,12) para los controles. En cuanto al peso inicial no se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos pero sí al finalizar el seguimiento, con una media de 73,97 kg (DE=14,33) para los casos y de 65,84 kg (DE=14,98) para los controles. En relación a la variación del peso durante el periodo de seguimiento, los casos tuvieron un incremento progresivo desde la primera a la tercera entrevista, en comparación con los controles, que tuvieron un ligero incremento de la primera a la segunda entrevista, para luego descender por debajo del peso inicial. Se observaron diferencias significativas para el IMC en el momento basal entre casos y controles. Al comparar el IMC entre la primera entrevista, casos 24,23 kg/m2 (DE=4,10); controles, 26,00 kg/m2 (DE=4,24); y la tercera, casos 27,51 kg/m2 (4,48); controles, 26,07 kg/m2 (DE=4,27) cada uno de los grupos, sólo se observaron diferencias significativas en el grupo de casos, (W= 6,57; p<0,05). Al estudiar la distribución de las diferentes categorías del IMC durante el periodo de seguimiento, según su edad, se observó que ningún caso disminuyó de categoría de IMC, el 30,8% se mantuvo y más de dos tercios (69,2%) aumentó; mientras que en los controles el 9,7% disminuyó de categoría, un 79,6% se mantuvo y el 10,8% aumentó. La diferencia entre ambos grupos fue significativa (2= 47,340; p=0,000).
Para evaluar el riesgo cardiometabólico de la muestra, se calculó la presencia o ausencia de obesidad abdominal mediante la medición de la CCi. En la comparación entre ambos grupos, en el momento basal, la media de la CCi basal fue significativa siendo menor en los casos, 83,00 cm (DE=10,63), que en los controles, 89,21 cm (DE=11,70); al comparar estas CCi basales con las de la tercera entrevista, casos 91,65 cm (DE=11,11); controles, 89,32 cm (DE=11,50) dentro de cada uno de los grupos, se observaron diferencias significativas para los casos (W=727,00; p<0,00). La presencia de riesgo cardiometabólico en la primera entrevista fue de aproximadamente un tercio en los casos (39,5%), frente a la situación inversa de los controles (66,7%); en cambio para la tercera entrevista, el riesgo cardiometabólico de los casos superó al de los controles. En cuanto a la presencia del riesgo cardiometabólico a lo largo del periodo de seguimiento, se obtuvo que en el 2,4% de los casos disminuyó, el 65,9% se mantuvo constante y 31,7% lo desarrolló; mientras que para los controles disminuyó en un 4,2%, se mantuvo en un 89,6% y se desarrolló en un 6,3%. La comparación entre ambos grupos fue significativa (2= 15,622; p=0,000). El incremento del IMC correlaciona positivamente con el aumento de la CCi, y por tanto con la presencia de riesgo cardiometabólico (r=0,315; p<0,05). Se observó una disminución del riesgo a medida que aumentaba la edad de los pacientes (OR=0,97; IC95%= 0,96-0,99) y también para los pacientes tratados con quetiapina (OR= 0,25; IC95%= 0,07-0,91); este riesgo se incrementó para los pacientes que fueron tratados con olanzapina (OR= 2,69; IC95%= 1,02-7,09).
La distribución genotípica más significativa de los casos, se observa para los rs1049353 (gen CNR1) y rs7566605 (gen INSIG2). Las proporciones para el rs1049353 fueron: 73,70% CC (n=28), 26,30% CT (n=10) y 0% TT (n=0), y para el rs7566605: 47,40% GG (n=18), 31,60% CG (n=12) y 21,10% CC (n=8).
La presencia del alelo G (genotipos CG o GG) del gen INSIG2 (rs7566605), aparece como un factor de protección frente al aumento de peso (OR= 0,33; IC95%= 0,11-0,96); sin embargo, la presencia del alelo C (CT o CC) del gen CNR1 (rs1049353) se identificó como un factor de riesgo para ese aumento de peso. (OR= 2,43; IC95%= 1,07-5,53).
CONCLUSIONES i) Los pacientes de nuestro estudio estaban siendo tratados con un número elevado de medicamentos; la adherencia al tratamiento sin embargo podría considerarse baja. ii) El riesgo de aumento ≥7% del peso inicial, a los 6 meses, de pacientes tratados con antipsicóticos disminuye a medida que aumenta su edad. A menor edad, mayor riesgo de aumento de peso. iii) La ausencia de comorbilidad en el momento basal podría estar asociada con un mayor riesgo de incremento ≥7% del peso inicial, a los 6 meses de tratamiento con antipsicóticos. iv) La olanzapina aumenta el riesgo de aumento ≥7% del peso inicial, a los 6 meses de tratamiento. v) La quetiapina reduce el riesgo de aumento del ≥7% del peso inicial, a los 6 meses de tratamiento. vi) No se han obtenido resultados significativos respecto al aumento de peso en relación con el estilo de vida de estos pacientes. vii) Existe una asociación entre el incremento del IMC y el desarrollo de riesgo cardiometabólico. viii) La variante alélica C (CT o CC) del rs1049353, gen CNR1, parece asociarse con un mayor riesgo de aumento ≥7% del peso inicial, a los 6 meses de tratamiento con antipsicóticos. ix) La variante alélica G (CG o GG) del SNP rs7566605, gen INSIG2, parece asociarse con un menor riesgo de aumento ≥7% del peso inicial, a los 6 meses de tratamiento con antipsicóticos. x) Existe una necesidad de implementación de intervenciones específicas en pacientes tratados con antipsicóticos. xi) Un estudio de seguimiento de pacientes en las condiciones habituales permite conocer la realidad del uso de la medicación, su seguridad y su efectividad.
