Resumen de Influencia genética en la variabilidad de la respuesta al tratamiento con Abatacept en pacientes con artritis reumatoide
INTRODUCCIÓN La Artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune crónica de etiología compleja en la que interviene factores sociodemográficos, ambientales y genéticos, cuya prevalencia en España es del 0.3-1.6%1. El diagnóstico y tratamiento precoz de la AR son fundamentales para evitar el deterioro físico del paciente, que conlleva a un decremento de su calidad y esperanza de vida2.
El arsenal terapéutico disponible para el tratamiento de la AR es muy amplio, y está enfocado en la modificación del curso de la enfermedad3. El metotrexato y las terapias biológicas son los fármacos más utilizados3. Abatacept (ABA), es una proteína de fusión humana formada por el dominio extracelular de CTLA4 y la Fc de IgG14. Actúa bloqueando la señal coestimuladora de linfocitos T debido a su unión al complejo CD80/CD86, presente en células dendríticas, monocitos y linfocitos B, e impide la interacción de éste con el receptor CD284. De esta forma, se produce la inhibición de la activación y proliferación de linfocitos T, así como, la producción de citoquinas proinflamatorias4. Como consecuencia clínica, disminuye el infiltrado celular en la membrana sinovial, y, por tanto, el daño articular4. Existe una gran variabilidad interindividual en la respuesta al tratamiento con ABA, ya que, entre el 20-30% de los pacientes no alcanzan el objetivo terapéutico, produciéndose un agravamiento irrecuperable de la patología3. La búsqueda de biomarcadores de respuesta a la terapia con ABA es uno de los grandes objetivos a conseguir por numerosos investigadores. Algunos estudios previos han manifestado la asociación de variables clínicas y bioquímicas que parecen estar implicadas en dicha variabilidad (FAMEb previos, FR, ACPA)5,6. Sin embargo, hasta el momento no se han evaluado marcadores genéticos implicados en el mecanismo de acción de ABA, como son los genes CTLA4, CD80, CD86, CD28, FCGR2A y FCGR3A, que se encuentran directamente implicados en la cascada de actuación de ABA y, cuyos polimorfismos podrían producir un cambio conformacional en los receptores que codifican, aumentando o disminuyendo la afinidad por ABA y modificando su función en el organismo.
HIPÓTESIS “Marcadores clínicos, bioquímicos y genéticos podrían actuar como predictores de respuesta al tratamiento con Abatacept en pacientes diagnosticados de Artritis reumatoide”.
OBJETIVOS Objetivo principal Evaluar la influencia de SNPs en los genes CTLA4, CD80, CD86, CD28, FcGR2A y FcGR3A, factores clínicos y bioquímicos, como marcadores predictores de la respuesta al tratamiento con ABA (respuesta EULAR, LDA y remisión), tras 6 y 12 meses, en pacientes diagnosticados de AR.
Objetivos específicos Determinar los SNPs rs3087243 (CTLA4), rs231775 (CTLA4), rs5742909 (CTLA4), rs57271503 (CD80), rs1599795 (CD80), rs9289131 (CD80), rs1129055 (CD86), rs2715267 (CD86), rs9831894 (CD86), rs9872483 (CD86), rs3116496 (CD28), rs1801274 (FcGR2A) y rs396991 (FcGR3A) en pacientes tratados con ABA.
Medir la efectividad de ABA según la respuesta EULAR, LDA y remisión, en función del DAS28, a los 6 y 12 meses desde el inicio del tratamiento, a través de parámetros bioquímicos (PCR, VSG) y físicos (NAD, NAT, EVAP, HAQ) en los pacientes tratados con ABA.
Evaluar la influencia de las variables independientes: sexo, tabaquismo, edad de diagnóstico de AR, edad de inicio de tratamiento con ABA, años con AR sin ABA, edad de inicio de ABA, duración del tratamiento con ABA, vía de administración del fármaco, número de FAMEb previos, FAMEb previos, duración del tratamiento con FAMEb previos (meses), FAMEsc (MTX y LFN) y GC concomitantes, monoterapia con ABA, positividad de FR y ACPA, y, niveles basales de DAS28, NAT, NAD, EVAP, PCR, VSG y HAQ; con la efectividad del tratamiento, es decir, respuesta EULAR, LDA y remisión, en función del DAS28, tras 6 y 12 meses desde el inicio de ABA.
Evaluar la asociación existente entre los genotipos obtenidos de los SNPs analizados y los parámetros determinantes de la efectividad del ABA.
MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó un estudio de cohortes retrospectivo, que incluyó 120 pacientes diagnosticados de AR y en tratamiento con ABA, durante un tiempo de 6 a 12 meses de terapia, llevado a cabo en el Hospital Universitario Virgen de las Nieves de Granada (HUVN).
Las variables clínicas, sociodemográficas y bioquímicas se obtuvieron a partir de la revisión de las historias clínicas de los pacientes y las entrevistas personales. Las muestras de ADN se recogieron a través de hisopo bucal y se extrajeron utilizando un kit de extracción de ADN de saliva. Los polimorfismos que se analizaron fueron los siguientes: rs3087243 (CTLA4), rs231775 (CTLA4), rs5742909 (CTLA4), rs57271503 (CD80), rs1599795 (CD80), rs9289131 (CD80), rs1129055 (CD86), rs2715267 (CD86), rs9831894 (CD86), rs9872483 (CD86), rs3116496 (CD28), rs1801274 (FcGR2A) y rs396991 (FcGR3A). La técnica utilizada para la determinación de los genotipos fue PCR a tiempo real utilizando sondas TaqMan™.
Se evaluó la asociación de los polimorfismos, las variables clínicas, sociodemográficas y bioquímicas con la respuesta a la terapia con ABA (respuesta EULAR, LDA y remisión), tras 6 y 12 meses de tratamiento a través del software R 3.5. aplicando los métodos estadísticos correspondientes para cada tipo de asociación.
RESULTADOS Tras el análisis multivariante, la menor duración de las TB previas se vio asociada con la respuesta EULAR satisfactoria (OR=1.03; IC95%=1.01-1.04; P=.001) y la remisión de la AR (OR=1.05; IC95%=1.02-1.09; P=.006), tras 6 meses de terapia con ABA. Del mismo modo, los pacientes bionaive para ABA presentaron una mayor remisión de la AR tras 12 meses de terapia con ABA (OR=6.37; IC95%=1.59-28.84; P=.011). La mayor edad de inicio de terapia con ABA (OR=0.93; IC95%=0.88-0.97; P=.002) se asoció con mejores ratios de LDA tras 12 meses terapia y los pacientes que presentaron una mayor duración del tratamiento con ABA (OR=0.94; IC95%=0.89-0.97; P=.002) mostraron mayores tasas de remisión tras 6 meses de terapia con ABA.
La no administración de GC concomitantes se asoció con mayores tasas de LDA tras 12 meses de terapia con ABA (OR=9.49; IC95%=2.09-52.19; P=.005). En el análisis bivariante se encontró asociación entre la monoterapia y la respuesta EULAR satisfactoria (OR=7.86; IC95%=1.29-154.13; P=.028) y la LDA (OR=5.20; IC95%=1.07-28.22; P=.025) tras 12 meses de ABA, y la remisión (OR=9.13; IC95%=1.39-68.97; P=.001) tras 6 meses de tratamiento con ABA.
En cuanto a los parámetros clínicos, menores niveles basales de DAS28 se asociaron con la respuesta EULAR satisfactoria tras 6 meses de ABA (OR=2.32; IC95%=1.35-4.29; P=.004), así como, valores iniciales de EVAP menores se asociaron con la respuesta EULAR satisfactoria tras 6 y 12 meses (OR=1.04; IC95%=1.01-1.08; P=.014. OR=1.06; IC95%=1.03-1.09; P<.001) y con mejores ratios de LDA tras 6 meses de tratamiento con ABA (OR=1.03; IC95%=1.01-1.06; P=.033). Del mismo modo, los pacientes que mostraron valores basales menores de NAD (OR=2.03; IC95%=1.44-3.32; P<.001) y VSG (OR=1.11; IC95%=1.04-1.21; P=.007) presentaron mayores tasas de remisión de AR tras 6 meses de tratamiento, y, un menor valor de HAQ basal (OR=2.29; IC95%=1.18-4.69; P=.018) se asoció con la remisión tras 12 meses de ABA, en el análisis multivariante.
La realización del análisis multivariante entre las respuesta terapéuticas y las variables genéticas mostró que, el alelo CTLA4 rs231775-G se asoció con la respuesta EULAR satisfactoria tras 6 y 12 meses de ABA (G vs. AA: OR=4.88; IC95%=1.65-16.51; P=.006; OR=4.46; IC95%=1.69-12.75; P=.003), con la LDA tras 12 meses de terapia con ABA (G vs. AA: OR=3.49; IC95%=1.09-12.67; P=.042) y con la remisión tras 6 meses de tratamiento con ABA (OR=13.55; IC95%=2.42-119.93; P=.007). De la misma forma, el alelo CTLA4 rs5742909-T se asoció con la respuesta EULAR satisfactoria y la LDA tras 12 meses de ABA (T vs. CC: OR=3.75; IC95%=1.19-12.92; P=.028. OR=4.80; IC95%=1.42-17.44; P=.013). Asimismo, el genotipo FcGR2A rs1801274-AA se asoció con la LDA tras 6 y 12 meses de tratamiento con ABA (AA vs. G: OR=3.16; IC95%=1.19-8.66; P=.022. OR=11.09; IC95%=2.54-73.79; P=.004). En el análisis bivariante, los pacientes portadores del alelo CTLA4 rs3087243-G presentaron respuesta EULAR satisfactoria (G vs. AA: OR=3.39; IC95%=1.14-12.36; P=.017) y remisión (OR=7.68; IC95%=1.11-334.27; P=.024) tras 6 meses de ABA. La presencia de alelos de baja afinidad FcGR2A/FcGR3A (OR=1.59; IC95%=1.01-2.58; P=.044) se asociaron con LDA tras 12 meses de tratamiento con ABA.
CONCLUSIONES Las variables sexo masculino, un menor tiempo de enfermedad previo a la administración de ABA, mayor edad del paciente, así como, mayor duración de la terapia con ABA podrían ser predictoras de respuesta terapéutica positiva a ABA. La monoterapia con ABA y la no administración de GC concomitantes se relacionaron con la respuesta EULAR satisfactoria, LDA y remisión tras 6 y 12 meses de tratamiento con ABA. La administración de ABA podría presentar mejor respuesta terapéutica en pacientes bionaive, o con un menor número de FAMEb previos y menor duración de estos. Asimismo, un valor basal menor de las variables DAS28, NAD, NAT, EVAP, VSG y HAQ se relacionó con la respuesta EULAR satisfactoria, LDA y remisión tras 6 y 12 meses de tratamiento con ABA.
Los alelos CTLA4 rs3087243-G, rs231775-G, rs5742909-T se asociaron con la respuesta EULAR satisfactoria tras 12 meses de tratamiento con ABA. Se encontró tendencia a la asociación entre los alelos CD80 rs1599795-T y rs9289131-C y la respuesta EULAR satisfactoria y la LDA, tras 6 meses de tratamiento con ABA, respectivamente. El genotipo CD86 rs2715267-GG se mostró como predictor de la respuesta EULAR satisfactoria tras 12 meses de terapia con ABA. El genotipo FcGR2A rs1801274-AA se encontró asociado a la efectividad de ABA. Se encontró tendencia a la asociación entre el alelo FcGR3A rs396991-A y la respuesta EULAR satisfactoria tras 12 meses de tratamiento con ABA. Los haplotipos FcGR2A/FcGR3A de baja afinidad se asociaron con una mayor LDA tras 12 meses de terapia con ABA.
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