Impregnation and functionalization of biodegradable polymer via click chemistry in supercritical co2
- Autores: Eulalio Gracia
- Directores de la Tesis: Antonio de Lucas Martínez (dir. tes.), Ignacio Gracia Fernández (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Castilla-La Mancha ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Juan Francisco Rodríguez Romero (presid.), Lourdes Calvo Garrido (secret.), Louis Adriaenssens (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Ingeniería Química y Ambiental por la Universidad de Castilla-La Mancha
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: RUIdeRA
- Resumen
El desarrollo de nuestra sociedad ha conllevado el desarrollo de nuevos materiales que sean capaces de satisfacer nuestras necesidades. En este ámbito aparecen los polímeros biodegradables, materiales muy versátiles que ofrecen un amplio rango aplicaciones. Los beneficios tanto ambientales como sociales de estos polímeros han permitido su uso en distintas aplicaciones, entre las que destacan las del ámbito médico, donde se usan en ingeniería de tejidos biológicos como soporte físico, en vendajes o la que en la actualidad está incrementando su estudio en investigación, la liberación controlada.
El uso de polímeros biodegradables para liberación controlada consiste en que un polímero actúa como soporte, el cual se combina con un principio activo de manera que éste se libera acorde a un modo prediseñado. Así se resuelven problemas actualmente existentes, como ciertas limitaciones para administración oral o intravenosa. Mediante los sistemas de liberación controlada (SLC) se consigue mejorar la biodisponibilidad eliminando así el riesgo de una degradación prematura, liberando más eficazmente los principios activos.
Dentro de los polímeros biodegradables se ha elegido el uso del ácido poliláctico (PLA), el segundo polímero más comercializado en la actualidad, fundamentalmente por su biodegradabilidad y biocompatibilidad, destacando en aplicación biomédicas como la liberación controlada de fármacos. En cuanto a los compuestos orgánicos naturales con propiedades farmacéuticas estudiados en esta tesis doctoral se han seleccionado la curcumina y cumarina. La curcumina es conocida por sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, antimicrobianas, anticancerígenas o en la lucha contra el Alzheimer. Con respecto a la cumarina, este compuesto también exhibe propiedades antiinflamatorias, actividad anticoagulante, actividad antiviral en el tratamiento del VIH o en la lucha contra el cáncer de mama.
La combinación entre polímeros y fármacos para su uso en liberación controlada es un tema con gran interés en la actualidad. En concreto, son reseñables las ventajas que aporta la impregnación en medio supercrítico utilizando CO2 como disolvente, ya que permite una distribución homogénea del principio activo en la estructura del polímero y que la liberación del mismo sea controlada conforme el polímero se degrada.
En esta tesis doctoral se aborda el estudio de la viabilidad de la tecnología supercrítica para la mejora de la impregnación y liberación de curcumina en ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA). Para ello se llevó a cabo un primer estudio comparativo de impregnación de curcumina en el polímero a presión atmosférica y en medio supercrítico, pudiendo así comparar el resultado obtenido en ambos medios. En este estudio se pudo comprobar que las impregnaciones llevadas a cabo en medio supercrítico doblaron prácticamente los rendimientos en comparación a las realizadas a presión atmosférica. La liberación del compuesto orgánico se llevó a cabo entre 9 y 12 días, dato que mejora sustancialmente los productos existentes.
Una vez comprobada la viabilidad de la tecnología supercrítica en compuestos destinados a aplicaciones farmacéuticas el próximo objetivo en esta tesis doctoral fue el estudio de la unión del compuesto orgánico, como la cumarina, y polímero biodegradable (ácido poliláctico) mediante un enlace covalente; validando en este capítulo la química click como método de funcionalización para llevar a cabo esta unión de compuestos. En este apartado se pudo comprobar que el CO2 como disolvente actúa positivamente en esta reacción, utilizando un catalizador en fase homogénea. Las condiciones de operación optimizadas permitieron obtener rendimientos de funcionalización superiores al 90%.
El cambio del catalizador homogéneo por uno en fase heterogénea en la funcionalización mediante química click fue el siguiente apartado de estudio llevado a cabo en esta tesis doctoral. El empleo de hilos de cobre supone una ruta que permite obtener productos más puros mediante un proceso medioambientalmente más limpio. El proceso de purificación del producto final asociado supone un gran avance, ya que es posible su eliminación mediante una simple etapa de purificación. Para obtener las óptimas condiciones operacionales con este catalizador, diferentes parámetros como relación superficie/volumen, tiempo de reacción, reutilización de catalizador fueron estudiados obteniendo así polímeros funcionalizados con un rendimiento superior al 90%. Una vez determinada la viabilidad de este catalizador, se realizó un estudio de costes, donde se pudo comprobar que el uso de hilos de cobre reutilizados en medio supercrítico es la alternativa más económica, con un coste de producción de 108,97 €/kg.
En cuanto a la estructura química de cumarina que permita un abordaje más eficaz a la hora de llevar a cabo la reacción click, se llevó a cabo un estudio empleando el software Maestro, donde se estudió la interacción de las distintas posiciones para funcionalizar la cumarina considerando posibles impedimentos estéricos, llegándose a la conclusión que otra posición factible de poder ser funcionalizada era el carbono en posición 3.
Finalmente se realizó un estudio de liberación in vitro que permitiera comparar muestras de cumarina impregnadas con muestras de cumarina funcionalizadas por química click en medio supercrítico. Mediante este estudio se pudo comprobar que aunque en ambos casos el mecanismo de liberación estaba en su mayoría condicionada a la fase de degradación del polímero, en el caso donde la cumarina había sido funcionalizada la liberación total del principio activo se alargó en 10 días si se compara con la cumarina impregnada sin ningún tipo de enlace covalente que le una al polímero biodegradable.
Por último, en colaboración con investigadores de la Universidad Europea de Madrid y de la Universidad de L’Aquila, una vez comprobado su buen rendimiento en liberación, las muestras impregnadas en medio supercrítico se utilizaron en ratones, pudiéndose esta vez determinar cómo la curcumina liberada del polímero en animales afectados con tumores genera una reducción del volumen del mismo, siendo más activa esta curcumina que la administrada por vía oral.
