Preparación de compuestos de platino y paladio como nuevos fármacos anticancerígenos con el objetivo de disminuir la resistencia y los efectos secundarios
- Autores: Jorge Leal
- Directores de la Tesis: Blanca Rosa Manzano Manrique (dir. tes.), Félix Ángel Jalón Sotés (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Castilla-La Mancha ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Mariano Laguna Castrillo (presid.), José Vicente Cuevas Vicario (secret.), Anna Massaguer Vall-Llovera (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química por la Universidad de Castilla-La Mancha
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: RUIdeRA
- Resumen
Este trabajo de investigación se ha centrado en la síntesis, caracterización estructural y estudio de la actividad biológica de nuevos compuestos de coordinación de Pd(II), Pt(II) y Pt(IV), como potenciales nuevos fármacos anticancerígenos.
Los centros metálicos elegidos fueron el platino y el paladio, debido a la gran cantidad de complejos descritos en literatura con estos metales con excelentes propiedades citotóxicas. El fin de este trabajo es la síntesis de nuevos complejos que presenten una gran actividad frente a células tumorales, pero que, sin embargo, provoquen una menor cantidad de efectos secundarios.
En el capítulo 3 de esta memoria se presentan nueve complejos de Pt (II), nueve complejos de Pt(IV) y seis complejos de Pd(II), todos ellos con ligandos cis-NN dadores. Tres de los complejos de Pt(II) presentaron muy buenas propiedades citotóxicas, especialmente el complejo con el ligando 2-aminofenil-piridina, cuya citotoxicidad superó al fármaco antitumoral cisplatino en todas las líneas celulares estudiadas. Se comprobó que estos complejos provocan la muerte celular por apoptosis, seguramente debido a una unión covalente con el ADN en el núcleo celular. De hecho, se ha comprobado su interacción con el ADN por electroforesis con gel de agarosa. Solo uno de los complejos de Pt(IV) presentó citotoxicidad en líneas tumorales de colon. Se analizó la capacidad de los complejos de Pt(II) y Pt(IV) con propiedades citotóxicas de atacar células sanas como los glóbulos rojos, lo que originaría graves efectos secundarios. Afortunadamente estos compuestos no provocaron la destrucción de eritrocitos ni siquiera en concentraciones elevadas. La citotoxicidad de los complejos de Pd(II) fue moderada y similar en todos los complejos estudiados, no afectando en gran medida el ligando utilizado.
En el capítulo 4 se reúnen cuatro complejos de Pt(II) y tres de Pt(IV) con ligandos tipo bis(pirazolil)metano. Dos parejas de derivados de Pt(II) y Pt(IV) mostraron buena citotoxicidad, con valores cercanos al cisplatino. Los complejos de Pt(IV) presentaron unos valores de citotoxicidad similares a sus análogos de Pt(II). Esto es importante ya que los complejos de Pt(IV) suelen presentar una menor cantidad de efectos secundarios, debido a que se encuentran inactivos hasta que se reducen a Pt(II), actuando como unos profármacos.
En el capítulo 5 se sintetizaron cuatro complejos de Pt(II) con ligandos tipo 4-fenil-terpiridina. Estos complejos se sintetizaron con el fin de actuar selectivamente sobre las estructuras de G-cuádruplex por intercalación. Los complejos presentaron buenas citotoxicidades y se mostraron capaces de estabilizar diversas estructuras de G-cuádruplex. , lo que puede ser causa de una mayor selectividad para el ataque a células cancerígenas, disminuyendo la probabilidad de efectos secundarios. Para los más activos se observa internalización celular.
En el último capítulo de la tesis se sintetizaron seis complejos de Pt(II) con ligandos ciclometalados con propiedades luminiscentes. Tres de los complejos mostraron buenos valores de citotoxicidad, especialmente aquellos con 2,4-difluorofenilpiridina. Al igual que los complejos del capítulo 3, se demostró que tampoco atacan a los glóbulos rojos. Gracias a las propiedades luminiscentes de estos complejos se pudo estudiar la localización celular del uno de los complejos por microscopia confocal. El compuesto no se internalizó en el núcleo celular, lo que unido a que no mostró interacción con el ADN, puede indicar para este compuesto un mecanismo de acción distinto al de enlace covalente con la doble hebra de ADN.
Como conclusión, en este trabajo se han sintetizado, caracterizado y analizado las propiedades antitumorales de 39 compuestos de Pt(II), Pt(IV) y Pd(II), con una gran variedad de ligandos y con diferentes propiedades y dianas celulares. En los casos estudiados, se ha comprobado un muerte por apoptosis. Algunos de ellos muestras adecuadas características para aumentas su selectividad y disminuir los efectos secundarios.
