Mechanisms of epigenetic regulation relevant to innate responses against pathogens
- Autores: Clara Llorente Sorolla Martínez Acitores
- Directores de la Tesis: Esteban Ballestar Tarin (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ángel Luis Corbi Lopez (presid.), Annabel Fernández Valledor (secret.), Pablo Pelegrín Vivancos (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
En esta tesis doctoral se han estudiado los mecanismos epigenéticos implicados en la respuesta inmune innata contra patógenos. La inmunidad innata es la primera barrera de defensa frente a una infección. Los monocitos forman parte de esta respuesta innata y se encargan de fagocitar y liberar diversas citoquinas inflamatorias para eliminar los microorganismos. Además, los monocitos se diferencian a macrófagos y células dendríticas, que se encargan también de la presentación antigénica a los linfocitos y la consecuente activación de respuestas adaptativas. En los últimos años, se ha descrito que las células del sistema innato son capaces de desarrollar memoria inmunológica, respondiendo de una manera más eficaz (inmunidad entrenada) o atenuada (tolerancia a endotoxinas), frente a segundas infecciones. Es necesario mejorar nuestro conocimiento sobre los mecanismos celulares y moleculares que tienen lugar después de una infección. La respuesta inmune está muy controlada y regulada por complejas redes formadas, entre otros, por cascadas de señalización, factores de transcripción y mecanismos epigenéticos. La sepsis se define como una disfunción orgánica causada por una respuesta desregulada a la infección. La respuesta inmune durante la sepsis se caracteriza por una fase inicial de inflamación sistémica seguida de un estado de inmunosupresión, en el cual las células inmunes adquieren un fenotipo tolerizado, por lo que constituye un modelo patológico para el estudio de la memoria innata. En esta tesis, hemos estudiado los posibles cambios en la metilación del DNA de monocitos de pacientes con sepsis. Hemos descrito por primera vez cambios en la metilación de monocitos de pacientes con sepsis. Además, hemos observado alteraciones en la metilación del DNA en relación con los niveles de las citoquinas IL-10 e IL-61 que están incrementadas en los pacientes. Entre los genes que muestran una metilación alterada, encontramos algunos relacionados con la señalización de IL-1 y TLR y la vía JAK/STAT, rutas relevantes en la respuesta inmune contra agentes infecciosos. Finalmente, hemos encontrado también que la metilación en genes relevantes se asocia con la disfunción orgánica en los pacientes sépticos. En paralelo, hemos realizado estudios in vitro en monocitos estimulados con patrones moleculares asociados a patógenos para estudiar el papel de la metilación del DNA en la adquisición de memoria innata. El análisis estadístico de los datos reveló una desmetilación específica tras la estimulación de los receptores tipo Toll. Hemos visto como genes relevantes para la función de los monocitos están regulados por la desmetilación del DNA. Además, observamos una sobreexpresión de aquellos genes que se desmetilan específicamente tras la estimulación con LPS. El estudio de la metilación del DNA durante estos procesos inflamatorios podría revelar nuevas estrategias terapéuticas para revertir el estado de inmunotolerancia en la respuesta inmune.
