Identificación y validación de micrornas como biomarcadores para la detección precoz del cáncer colorrectal
- Autores: Saray Duran Sanchon
- Directores de la Tesis: Antoni Castells (dir. tes.), Meritxell Gironella Cos (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Xavier Bessa Caserras (presid.), Lourdes Mengual Brichs (secret.), Francisco Rodríguez Moranta (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
El cáncer colorrectal (CCR) representa una de las neoplasias más comunes en los países desarrollados siendo la segunda causa de muerte por cáncer a nivel mundial.
Por otro lado, el CCR puede beneficiarse de los programas de cribado mediante los cuales se pretende detectar de manera precoz la neoplasia avanzada (CCR y adenomas avanzados -AA). Actualmente, diversas estrategias han demostrado ser eficaces y coste-efectivas. No obstante, algunas de ellas son invasivas y con una baja aceptación por parte de la población (colonoscopia) y otras poseen una sensibilidad subóptima (detección inmunoquímica de sangre oculta en heces, FIT). Por ello, es fundamental establecer nuevas estrategias que mejoren el rendimiento de las actuales, siendo la detección de biomarcadores en diversos fluidos corporales una de las más atractivas.
En esta tesis doctoral, a través de cuatro estudios.se ha analizado el uso de los microRNAs (miRNAs) - moléculas de RNA no codificante de 18 a 22 nucleótidos de longitud- como biomarcadores no invasivos en plasma y heces para la detección precoz del CCR a fin de establecer un método efectivo potencialmente implementable en un contexto de cribado.
Uno de los estudios, realizado en muestras de plasma, pretende validar una firma de 6 miRNAs como biomarcadores para la neoplasia colorrectal avanzada. Para ello se utilizaron un total de 297 plasmas (CCR= 96; AA=lOl; Controles= 100) y se analizó la expresión de los miRNAs mediante la técnica qRT-PCR. Esta técnica requiere la normalización de los resultados previamente a su interpretación. Para ello, en otro de los estudios, se analiza la capacidad normalizadora delmiR-1228. Los resultados muestran que miR-1228 reúne las características para serutilizado como control endógeno en el análisis de miRNAs circulantes en el contexto del CCR.
Por otro lado, los resultados del análisis de los 6 miRNAs candidatos mostraron que esta firma podría ser útil como biomarcador para la detección precoz del CCR. Concretamente, la firma de 6 miRNAs mostró una sensibilidad y especificidad del 85% y el 90% respectivamente para la neoplasia colorrectal avanzada (CCR o AA). Además la firma también mostró la misma capacidad para detectar CCR en estadio inicial (I y II) o avanzado (III y IV) así como tumores localizados en colon proximal o distal.
El tercer estudio de esta tesis se ha realizado en muestras de tejido y heces, permitiendo confirmar que existe una desregulación del perfil de miRNAs en la neoplasia colorrectal avanzada y que ésta se refleja en las heces de los individuos con CCR o AA. Concretamente, en una serie de 767 muestras fecales de individuos con FIT positivo (CCR=67; AA=347; Adenoma no avanzado- ANA=136; Controles=217) se validó la sobreexpresión de 7 y 2 miRNAs en pacientes con CCR o AA, respectivamente. Finalmente, se ha desarrollado un modelo predictivo, combinando et miR-421, miR-27a-3p y la concentración de hemoglobina (Hb) fecal, el cual permite identificar a pacientes con CCR con un área bajo la curva ROC (AUC) de 0,93 en comparación con la concentración de Hb fecal sola (AUC= 0,67). Además, el mismo modelo muestra una AUC de 0,64 en la identificación de los pacientes con AA, comparado con una AUC de 0,59 cuando se emplea la concentración de Hb sola. Estos resultadossugieren un nuevo método no invasivo para el cribadodel CCR ..
Por último, el cuarto estudio explora la capacidad discriminativa de este modelo predictivo de miRNAs fecales (miRFec) para estratificar el riesgo de la neoplasia colorrectal avanzada con el objetivo de mejorar la efectividad y la eficiencia de los programas de cribado. Los resultados muestran que mediante el uso del modelo miRFec se pueden definir 4 categorías de riesgo con un incremento de presentar estas lesiones de hasta 8 veces OR 8 08· IC95% 5 11-12 77 . De esta manera esta estratificación permite identificar un grupo de individuos de bajo riesgo con un valor predictivo positivo <30% de presentar neoplasia colorrectal avanzada. Por otro lado, empleando una especificidad del 50% en el modelo miRFec se identifica el 97% de los pacientes con CCR mientras que se evitan 264 de las 767 (34,4%) colonoscopias realizadas. Por lo tanto, el uso del modelo miRFec en individuos FIT positivos podría utilizarse como una prueba de triaje o priorización dentro de los programas de cribado que usan la prueba de detección de sangre oculta en heces.
