Estudio del papel de pbx1 como selector terminal de las neuronas dopaminérgicas del bulbo olfatorio
- Autores: Isabel Roger Baynat
- Directores de la Tesis: Nuria Flames Bonilla (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2021
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Helena Mira Aparicio (presid.), Enrique Lanuza Navarro (secret.), Esther Serrano Saiz (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Neurociencias por la Universitat de València (Estudi General)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
La especificación neuronal es un proceso que se inicia con la determinación de los progenitores hacia su destino neuronal y que culmina con la generación de neuronas maduras y funcionales. Los factores de transcripción (FT) tienen un papel crucial en el proceso de activación del transcriptoma específico de cada tipo neuronal que es el encargado de conferir sus funcionalidades concretas.
En este trabajo nos hemos centrado en el estudio del papel de los factores de transcripción PBX en programa de diferenciación terminal de las neuronas dopaminérgicas (DA) del bulbo olfactorio (BO). Para ello usamos un modelo de ratón condicional que elimina Pbx1 de las células del linaje DA en el periodo de diferenciación terminal pero no en progenitores ni durante la migración. Nuestro trabajo ha determinado que la expresión postmitótica de Pbx1 es necesaria para la diferenciación terminal de las neuronas DA del BO, pero no para su supervivencia. Además, hemos observado que un pequeño porcentaje de las células mutantes que carecen de Pbx1 expresan ectópicamente Calretinina, un marcador de otra subpoblación de interneuronas del BO.
Por otra parte, hemos analizado la expresión de otros FT implicados en la adquisición del fenotipo DA en los mutantes Pbx1. Los resultados revelan que Pbx1 no es necesario para la expresión de ninguno de estos factores, indicando que, o bien actúa en paralelo, o posteriormente a estos factores. Así mismo, hemos podido demostrar que PBX1 ejerce como selector terminal de las neuronas DA del BO, ya que los mutantes de Pbx1 presentan defectos de expresión en la mayoría de los genes efectores de la DA. Además, experimentos de inmuno precipitación de cromatina (ChIP) revelan la unión directa de PBX1 a regiones reguladores del gen efector tirosina hidroxilasa (Th).
Adicionalmente, hemos detectado alteraciones morfológicas en las neuronas carentes de Pbx1 que parecen ser más simples e inmaduras. Finalmente, realizamos estudios comportamentales que revelan que los déficits en diferenciación DA en el BO provocado por la ausencia de PBX1 durante su diferenciación terminal, provoca una alteración funcional de la olfacción, siendo incapaces de detectar los olores a las concentraciones a las que un ratón control es capaz. Por lo tanto, concluimos que Pbx1 actúa como un selector terminal de las neuronas DA del BO de ratón, sugiriéndolo como homólogo funcional de CEH-20 en C. elegans. Por tanto, nuestros resultados sugieren que el papel de los FT PBX en la diferenciación DA esta conservado a lo largo de la evolución. Además, nuestros resultados amplían las funciones de los selectores terminales, requeridos en este caso para la maduración morfológica, así como para reprimir linajes alternativos.
