Estudio farmacogenético de los polimorfismos de transporte y metabolismo relacionados con el tratamiento de la leucemia mieloblástica aguda

• Autores: J. E. Megías
• Directores de la Tesis: José Luis Poveda Andrés (dir. tes.), Miguel Ángel Sanz Alonso (codir. tes.), Salvador Francisco Aliño Pellicer (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2020
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Miguel Angel Calleja Hernández (presid.), Maria del Mar Tormo Díaz (secret.), Javier Milara Payá (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina y Farmacia por la Universitat de València (Estudi General)
• Materias:
  • Ciencias médicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: RODERIC
• Resumen

  • En la leucemia mieloide aguda (LMA) ha sido tratada durante décadas con combinaciones de citarabina y antraciclinas, con tasas de remisión completa (RC) del 60-80%. Desgraciadamente, un 70% de los pacientes recae, y además, parte de ellos muere por toxicidad grave o presenta resistencia inicial al tratamiento. La variabilidad individual en LMA que conduce a distinta efectividad y toxicidad en pacientes con el mismo esquema de inducción no se deben sólo a alteraciones citogenéticas y moleculares, sino que puede estar influida por la variabilidad genética. En este estudio se han analizado 49 polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en 33 genes implicados en las vías metabólicas de citarabina y antraciclinas en 225 pacientes adultos con LMA, y su correlación con la efectividad y toxicidad del tratamiento de inducción.

    Los SNPs en genes ABC, que codifican bombas de eflujo de fármacos, no influyeron en la eficacia de las antraciclinas. Sin embargo, el alelo variante de ABCB1 se correlacionó con mayor muerte en inducción y toxicidad inducida por antraciclinas, asociaciones previamente descritas en la literatura. Además, se describieron por primera vez asociaciones entre los SNPs de ABCG2 y las toxicidades cardíacas y pulmonares, y de los SNPs de ABCC1 y la toxicidad hepática grave, relaciones que son factibles, ya que los tejidos afectados expresan dichos genes.

    Los polimorfismos relacionados con el metabolismo de antraciclinas afectan principalmente a la toxicidad, destacando las asociaciones entre NQO2 con menor RC y mayor toxicidad gastrointestinal, de NQO1 con mucositis, toxicidad gastrointestinal y trombocitopenia, de CBR3 con toxicidad hepática, y de NOS3 con toxicidad renal, hepática y trombocitopenia. Las variantes de las subunidades de la NADPH oxidasa (CYBA, NCF4, RAC2), responsables de la generación de especies reactivas de oxígeno, influyeron tanto en la tasa de RC y la supervivencia global (SG), como en las toxicidades inducidas por las antraciclinas, destacando la toxicidad cardíaca.

    Respecto a los SNPs de la vía metabólica de la citarabina, se observó influencia en la eficacia del tratamiento, destacando las asociaciones de SNPs de CDA con la RC y la supervivencia, de DCK con la RC y de RRM1 con la supervivencia. Además, los SNPs de DCK, CDA y NT5C2 se asociaron con toxicidades inducidas por citarabina, destacando la toxicidad cutánea con CDA y la mucositis con DCK.

    SNPs relacionados con la citotoxicidad de citarabina, de reciente descubrimiento en una cohorte LMA pediátrica, reprodujo su influencia en la supervivencia y descubrió nuevas asociaciones con las toxicidades de citarabina en nuestra cohorte.

    La farmacogenética ha demostrado ser una herramienta útil en la individualización del tratamiento en pacientes adultos con LMA tratados con citarabina e idarubicina, y permite seleccionar el esquema más adecuado para cada paciente en función de sus variantes genéticas, aumentado su efectividad y reduciendo la potencial toxicidad.