Resumen de Impacto de la historia previa de estrés en la respuesta central y periférica a estímulos estresantes: adaptación versus sensibilización
La exposición repetida a un mismo estímulo estresante provoca una disminución de algunas respuestas típicas de estrés como la del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA), fenómeno que se puede denominar adaptación homotípica. Sin embargo, una historia previa de estrés puede también alterar la respuesta frente a nuevos estímulos estresantes (heterotípicos), habiéndose descrito tanto una reducción de ciertas respuestas (adaptación cruzada) como un incremento (sensibilización). En la presente tesis se ha estudiado en ratas macho adultas tanto la adaptación homotípica como la respuesta frente a estímulos heterotípicos utilizando la exposición repetida a inmovilización (IMOcr) y la exposición a estrés crónico impredecible (CUS) que combina varios estímulos estresantes.
La IMOcr redujo la expresión de c-fos (marcador de activación neuronal) en un gran número de áreas del SNC, incluyendo mPFC y mpdPVN. El efecto de una sola experiencia previa con IMO también redujo la respuesta, pero el efecto fue menos evidente en algunas áreas. En cambio, la activación neuronal valorada mediante la fosforilación de la histona H3 en serina 10 (H3pSer10) fue más progresiva y relacionada con el grado de experiencia previa con el estímulo.
Para demostrar la existencia de adaptación cruzada o sensibilización, se estudió la respuesta a una IMO aguda (IMOa) sobreimpuesta animales expuestos a IMOcr o CUS. En tanto que los animales sin experiencia previa de estrés mostraron una reducción de la ingesta, del peso, de la actividad en un ambiente nuevo y del consumo de sacarina (anhedonia), la IMOa no tuvo impacto en el grupo IMOcr y causó menos impacto en el grupo CUS. La respuesta HPA también se vio reducida en el grupo de IMOcr, pero incrementada en el CUS. Estos resultados indican que existe adaptación cruzada en algunas variables sensibles al estrés, pero no en otras como el eje HPA. Puesto que una forma truncada de FosB con una vida media larga (ΔFosB) puede reflejar áreas en las cuáles hay importantes modificaciones sinápticas, se estudió dicha expresión en ambos grupos. La IMOcr incrementó ΔFosB en unas pocas áreas, pero el CUS lo hizo en la mayoría de áreas estudiadas, lo que sugiere un impacto más generalizado.
Finalmente, exploramos cómo IMOcr y CUS alteraban la respuesta frente un nuevo estímulo de intensidad mediana, la natación forzada (FST), que permite valorar estrategias de afrontamiento. Dado que algunos modelos de CUS utilizan la exposición a natación como estímulo estresante, se estudiaron dos modelos de CUS: con varias exposiciones a la natación (CUS(swim)) o con exposición a ruido en sustitución de la natación (CUS(noise)). La IMOcr no alteró la conducta de los animales en el FST, pero ambos modelos de CUS redujeron las conductas activas, siendo el impacto mayor en el grupo CUS(swim). Esto sugiere que la reducción de la conducta activa es en parte atribuible a una acción pro-depresiva del CUS, pero también a la experiencia repetida con la natación. El efecto diferencial de los tres modelos a nivel conductual no se reflejó en una activación diferencial del eje HPA. La IMOcr previa solo redujo la respuesta de c-fos al FST en mpdPVN y LSv, mientras que los dos grupos CUS redujeron la respuesta en LSv y NAcSh, siendo la reducción mayor y/o más generalizada en CUS(swim). En el caso de NAcSh, la reducción de la expresión de c-fos en ambos grupos CUS se localizó en las neuronas D2, lo que sugiere que esta división podría estar implicada en los efectos pro-depresivos de este modelo.
En conjunto, este trabajo confirma la existencia de adaptación cruzada solo en algunas de las variables asociadas al estrés y muestra alteraciones en la respuesta del SNC que pueden servir de base para explorar su substrato neurobiológico.
