Estado protrombótico, factores de riesgo cardiovascular y actividad clínica en pacientes con lupus eritematoso sistémico
- Autores: Mª Elena Monzón Manzano
- Directores de la Tesis: Nora Butta Coll (dir. tes.), Francisco Javier López Longo (codir. tes.), Víctor Jiménez Yuste (tut. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2021
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Rodolfo Álvarez Sala Walther (presid.), Francisco García Río (secret.), Elena García Arias Salgado (voc.), Teresa María Alvarez Román (voc.), Diana Hernández Flórez (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina y Cirugía por la Universidad Autónoma de Madrid
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune de origen desconocido y patogenia incierta, con una gran variedad de manifestaciones clínicas, por lo que se considera una de las patologías más representativas del grupo de enfermedades sistémicas autoinmunes. Esta enfermedad afecta principalmente a mujeres, especialmente a aquellas en edad fértil.
Esta patología se caracteriza por la producción de autoanticuerpos dirigidos contra numerosos antígenos de las propias células, lo que desencadena diversas manifestaciones cutáneas y sistémicas, que incluso pueden llegar a comprometer la vida del paciente.
En el LES se ha observado un patrón bimodal de mortalidad, en el que las muertes que se producen en la fase temprana de la enfermedad son producidas, mayoritariamente, por infecciones o por la propia actividad del lupus mientras que la fase tardía se caracteriza, fundamentalmente, por complicaciones de origen cardiovascular.
En mujeres que sufren esta enfermedad, se ha observado que la incidencia de enfermedad cardiovascular es de 5 a 9 veces mayor en comparación a mujeres sanas y que, en mujeres jóvenes con LES, el riesgo de sufrir un infarto de miocardio es de hasta 50 veces mayor en comparación con la población sana. Cerca del 20-30% de las muertes que ocurren en estos pacientes se deben al desarrollo de la enfermedad cardiovascular.
Aunque se ha avanzado en el conocimiento del LES y del deterioro de la salud cardiovascular en estos pacientes, aún se desconocen qué factores de riesgo no tradicionales asociados a la enfermedad pueden estar involucrados en este proceso. En el lupus existe una desregulación del sistema inmune y se ha observado que la actividad de la enfermedad se correlaciona con el grado de afectación cardiovascular, lo que sugiere que la enfermedad coronaria se ve agravada por la exposición a un sistema inmune desregulado.
Un alto porcentaje de los pacientes con LES presentan anticuerpos antifosfolípidos (anti-FLs) y estos anticuerpos serían los responsables de la activación basal de las plaquetas y del daño endotelial descrito en estos pacientes. Sin embargo, los pacientes con LES sin anticuerpos anti-FLs también podrían tener algún mecanismo en el plasma o en las plaquetas que contribuyeran a la hemostasia y al estado protrombótico observado en estos pacientes.
Los pacientes con LES sin anticuerpos anti-FLs presentan un estado protrombótico relacionado con la actividad clínica e inmunológica de la enfermedad que podrían ocasionar daño endotelial y una activación plaquetaria basal.
Además, el estudio del estado protrombótico de estos pacientes utilizando test globales de la coagulación, como la tromboelastometría (ROTEM®) y la trombinografía automática calibrada (CAT) podría aportar nuevos datos sobre los aspectos fisiopatológicos de la enfermedad y ser útiles en el seguimiento de la evolución de estos pacientes.
El principal objetivo es identificar las piezas claves en el estado procoagulante de los pacientes con LES no mediado por anticuerpos anti-FLs, así como evaluar la potencial utilidad de los test globales de la coagulación para la caracterización del perfil protrombótico en estos pacientes.
En el estudio participaron 32 pacientes de sexo femenino diagnosticadas de LES según los criterios definidos por el American College of Rheumatology (ACR), desde enero 2016 hasta enero 2020 en el Servicio de Reumatología del Hospital General Universitario Gregorio Marañón y en el Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario La Paz; sin anticuerpos anti-FLs y sin historial de eventos trombóticos. Ochenta y ocho sujetos sanos fueron reclutados en el Servicio de Donantes del Hospital Universitario La Paz para incluirlos en el grupo control.
Se empleó la citometría de flujo (CMF) para evaluar la función plaquetaria, la exposición de fosfatidilserina (PS) en la superficie plaquetaria, la actividad de las caspasas -3/7, -8, -9 y la formación de agregados entre las plaquetas y los leucocitos.
El ROTEM® fue utilizado para el estudio de la hemostasia global en estos pacientes. Por otro lado, mediante CAT se evaluó la capacidad procoagulante asociada a micropartículas (MPs) y la generación de trombina asociada a la producción de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs).
Los niveles plasmáticos de PAI-1, E-selectina y LDL-ox se determinaron mediante la técnica ELISA. Los niveles plasmáticos de DNA libre (cfDNA) se determinaron mediante el kit comercial PicoGreen.
La observación de la generación de NETs se realizó mediante microscopía de fluorescencia.
Para el análisis estadístico se utilizó el programa GraphPad-Prism v5.03.
El ROTEM® mostró un perfil procoagulante en pacientes con LES. Los niveles plasmáticos de PAI-1, LDL-ox, E-selectina y cfDNA estaban aumentados en pacientes con LES. Además, el grupo de pacientes mostró una activación basal plaquetaria, así como mayor formación de agregados entre las plaquetas y los leucocitos y mayor exposición de PS en la superficie de las plaquetas, no asociado al proceso apoptótico. El CAT mostró un aumento de MPs ricas en factor tisular (FT) y, por último, la generación de trombina asociada a las NETs fue dependiente de la fase de contacto de la coagulación.
El ROTEM® detectó un estado hipercoagulable en pacientes con LES que parece estar relacionado con el daño endotelial, la existencia de una activación plaquetaria basal, y la duración de la enfermedad. Además, los neutrófilos de los pacientes con LES parecen más propensos a formar más NETs que los neutrófilos de los controles sanos.
Los test globales de la coagulación resultaron útiles para detectar el estado procoagulante en los pacientes con LES sin anticuerpos anti-FLs y sin historia previa ni presencia de trombosis.
