Resumen de Terapia de Glioblastoma con el Parvovirus MVM: Implicación de p53 y su modulación por quimioterapia genotóxica
La terapia del cáncer debe dirigirse prioritariamente contra las subpoblaciones malignas que forman parte de las poblaciones heterogéneas de células madre del cáncer. El conocimiento limitado de la complejidad genética de las células madre de glioblastoma (GSCs) y la participación frecuente del regulador multifuncional p53, contribuyen en gran medida a que no dispongamos de fármacos específicos ni de tratamientos eficaces contra el glioblastoma (GBM). En este estudio, abordamos las desregulaciones de p53 en GBM a través de tres objetivos principales, que implicaron infecciones con dos cepas no patogénicas del parvovirus de ratón Minute Virus of Mice (MVMp y MVMi). Estos fueron: (I) Análisis de la inducción heterogénea de p53 en poblaciones de GSCs (obtenidas de explantes de pacientes de GBM) en respuesta a la expresión de la proteína viral citotóxica principal NS1. Las GSCs y líneas de células cancerosas que permitían la expresión de NS1 y la replicación del genoma del virus requerían la fosforilación, constitutiva o inducida, de p53 en el residuo Ser15 (Pp53(S15)).
Consecuentemente, la infección por MVM fue reprimida por la expresión de p53-wt e incrementada por proteínas oncogénicas que unen p53 e inducen Pp53(S15).
(II) Las GSC mostraron una amplia heterogeneidad genética en TP53. Al clasificar las GSCs para los fenotipos NS1 y Pp53(S15) demostramos que aquellas subpoblaciones que albergaban mutaciones de ganancia de función de p53 específicas de paciente, y/o la modificación Pp53(S15), fueron dianas virales selectivas.
(III) La capacidad terapéutica contra GBM de fármacos genotóxicos clásicos (cis-Platino, 5-Fluorouracilo e Hidroxiurea) se incrementó muy significativamente con las cepas del MVM cuya infección requiere fondos genéticos específicos de p53 y/o su fosforilación. La quimioterapia indujo Pp53(S15) y detención del ciclo celular, favoreciendo la infección citotóxica por MVM, lo que a su vez confirió especificidad a los fármacos al disminuir la resistencia de las células GBM con p53 desregulado.
En resumen, este estudio proporciona una base molecular para terapias virales bioseguras y personalizadas contra el devastador GBM y múltiples cánceres que posean una señalización de p53 desregulada.
