The role of meis transcription factors in the epicardium

• Autores: Mª Ester de la Cruz Crespillo
• Directores de la Tesis: Miguel Torres Sánchez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2021
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José María Pérez Pomares (presid.), Sara Cogliati (secret.), Juan Manuel González Rosa (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología animal (zoología)
      • Desarrollo animal
    • Fisiología humana
      • Fisiología cardiovascular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Una sola capa de células podría percibirse como algo insignificante en comparación con un órgano completo. Sin embargo, son numerosos los estudios que han demostrado que el epicardio, la capa más externa del corazón, es esencial para el desarrollo y la regeneración del corazón. Las células derivadas del epicardio (EPDCs) y la señalización del epicardio, son cruciales para el desarrollo de la vasculatura coronaria y el crecimiento del miocardio. En esta tesis doctoral, mostramos que los factores de transcripción homeodominio MEIS se expresan y desempeñan una función en el epicardio durante el desarrollo cardíaco. Los ratones con una deleción condicional de Meis1 y Meis2 en el epicardio, presentan una letalidad del 50% asociada a la incorrecta alineación de la aorta y arteria pulmonar y mueren poco después de nacer. Los supervivientes no muestran malformaciones cardíacas. La transición epitelio-mesénquima de las células del epicardio, no se ve muy afectada en los mutantes de Meis, pero la especificación de las células derivadas del epicardio sí está alterada, consistente en un exceso de especificación de miofibroblastos en detrimento de las células del músculo liso (SMC) y otras poblaciones de fibroblastos. El exceso de miofibroblastos se acumulan en el subepicardio de los mutantes. La señalización del ácido retinoico, muy importante en la función del epicardio, está reducida en los mutantes, lo que podría explicar la especificación alterada de las EPDCs. La disminución del recubrimiento de las coronarias con SMC provoca un retraso en la maduración de la vasculatura coronaria sanguínea, que también presenta una alteración del patrón de sus ramificaciones.

    Los mutantes condicionales de Meis1 y Meis2 en el epicardio, no desarrollan vasculatura linfática coronaria prenatal. Estos resultados han revelado un papel no autónomo del epicardio, anteriormente desconocido, promoviendo la linfangiogénesis cardíaca. Hemos caracterizado una población de EPDCs asociadas a linfáticos (LEPDC), similares a fibroblastos, que se localizan en el subepicardio y que rodean completamente los vasos linfáticos a medida que crecen hacia el ápex de los ventrículos. La asociación de LEPDCs y células endoteliales linfáticas (LECs) se interrumpe en mutantes de Meis, lo que sugiere que la comunicación LEPDC-LEC es importante para la linfangiogénesis cardíaca. El análisis del transcriptoma del epicardio/subepicardio de los mutantes de Meis, mostró una disminución de la expresión de las moléculas paracrinas Vegfc y Vegfd. Los mutantes condicionales de Vegfc en el epicardio presentan vasos linfáticos coronarios menos desarrollados e inmaduros, mientras que el análisis de los mutantes Vegfd muestra que VEGFD es importante para el desarrollo de los vasos linfáticos coronarios ventrales. Estos resultados demuestran que las interacciones celulares directas y la señalización paracrina del epicardio/EPDC controlan el desarrollo linfático cardíaco y que este proceso está regulado por factores de transcripción MEIS.