Resumen de Alteraciones moleculares en estadios tempranos de la enfermedad de Alzheimer: identificación de posibles biomarcadores y dianas terapéuticas

Marta González Sánchez

• español

  La etiopatogenia de la enfermedad de Alzheimer (EA) no es del todo conocida. Dentro de sus mecanismos fisiopatológicos, los más conocidos son los relacionados con el procesamiento de APP y con la hiperfosforilación de tau. Una de las vías moleculares que se ha visto alterada en la EA es la vía de las quinureninas, principal vía de degradación del triptófano. En la EA se ha descrito una activación de esta vía, que produce cambios en las concentraciones de sus metabolitos, como el ácido quinurénico (KYNA). Este metabolito contrarresta la excitotoxidad glutamatérgica y tiene funciones antioxidantes. Otro de los mecanismos patogénicos propuestos está relacionado con las infecciones, que pueden inducir una respuesta inflamatoria sistémica y contribuir a la neurodegeneración. Los péptidos antimicrobianos tienen un papel destacado, constituyen una barrera de defensa frente a microorganismos y tienen propiedades inmunomoduladoras. La lactoferrina (Lf) es la principal proteína antimicrobiana de la saliva, y estudios previos sugieren que podría tener un papel como biomarcador de EA. Se han observado otras alteraciones a nivel sistémico, que pueden estar relacionadas con el proceso fisiopatológico de la enfermedad. Las plaquetas se consideran un buen modelo experimental ya que comparten algunos mecanismos con las neuronas, incluyendo el procesamiento de APP, y ejercen un papel importante en la inflamación y la inmunidad. El objetivo general de esta tesis ha sido ampliar el conocimiento de los fenómenos fisiopatológicos que subyacen a la EA, mediante el estudio de diferentes moléculas que puedan estar relacionadas o puedan ser reflejo de procesos patológicos de la EA. En particular, se analizan los niveles de triptófano y KYNA en plasma y LCR en estadios tempranos de la EA, buscando posibles alteraciones moleculares relacionadas con estos metabolitos; se identifican alteraciones moleculares en plaquetas de pacientes con EA; y se analizan los niveles de Lf en saliva, con el fin de detectar diferencias específicas de la EA. Encontramos un aumento significativo de los niveles de KYNA en LCR en los pacientes con EA respecto a los controles, que aparece en estadios prodrómicos de la enfermedad, y que no se observa en los pacientes con otras enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, no se han encontrado cambios en los niveles de KYNA en plasma. Por otra parte, se ha realizado un estudio proteómico en plaquetas en pacientes con DCL, EA y en sujetos control, en el que se han identificado cinco proteínas plaquetarias cuyos niveles están alterados en la EA: talina, vinculina, moesina, Rho y C3b. Estas proteínas están implicadas en la regulación del citoesqueleto y de la inmunidad. También encontramos un aumento de APP, Aß42 y Aß40 plaquetario en los pacientes con EA respecto a controles. Por último, en el estudio de Lf en saliva se incluyen controles y pacientes con DCL, EA y DFT. Observamos un descenso de los niveles de Lf en saliva en los pacientes con EA con respecto a los controles. Esta alteración no se observa en los pacientes con DFT o con DCL no debido a EA. La Lf en saliva muestra una alta precisión en el diagnóstico de EA, incluido el estadio prodrómico de la enfermedad. Los resultados presentados en esta tesis muestran alteraciones en niveles de proteínas y metabolitos en la EA relacionadas con diferentes vías moleculares, tanto en LCR como en saliva y plaquetas. El aumento de KYNA en LCR concuerda con la activación de la vía de las quinureninas en la EA. La alteración de los niveles de distintas proteínas en plaquetas relacionadas con la homeostasis del citoesqueleto y la inmunidad, pone en el punto de mira a las plaquetas y su utilidad el estudio de las alteraciones sistémicas en la EA. Por último, el descenso de Lf en saliva podría ser indicativo de una disfunción inmunológica y su precisión en el diagnóstico de la EA hace que esta proteína salival sea un buen candidato a biomarcador

• English

  Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease with unknown etiology. The bestknown pathophysiological mechanisms in AD are those related to the amyloid precursor protein (APP) processing and tau protein hyperphosphorylation.Kynurenine pathway, the main degradative route for tryptophan, has also been found implicated in AD pathophysiology. This pathway is particularly activated in AD, resulting in changes on its downstream metabolite concentration such as kynurenic acid (KYNA). KYNA is considered neuroprotective, as it counteracts glutamatergic excitotoxicity and it may exert antioxidant functions...